帕博西尼对QTc延长的影响如何？

　　帕博西尼是一种高度选择性的周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)口服抑制剂。CyclinD1和CDK4/6是导致细胞增殖的信号通路下游。在体外，帕博西尼通过阻断细胞周期9的G1期到S期的进展来降低雌激素受体阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。帕博西尼目前批准用于治疗激素受体阳性患者，人类表皮生长因子受体2-先进或者转移性乳腺癌结合芳香化酶抑制剂作为初始endocrine-based治疗绝经后妇女或fulvestrant女性内分泌治疗后疾病进展和在许多其他肿瘤临床研究设置。

　　帕博西尼对心脏传导的影响在体外人类ethera-go-go实验(hERG)和狗的遥测研究中得到了表征。这些评估结果表明，当非结合帕博西尼浓度≥非结合稳态Cmax的4倍时，与125mg的治疗剂量(每天一次)相关的QT间期延长潜力。在1期和2期临床试验的早期临床开发中，研究了帕博西尼对QTc延长的影响。

　　使用ECG数据和每次ECG评估后立即获得的血浆血浆浓度的血液样本，进行暴露-反应分析，以评估帕博西尼浓度与QTc变化之间的关系。这些血液样本来自184名晚期癌症患者，他们在三个早期临床研究中每天一次接受剂量从25到225毫克不等的帕博西尼。在每日一次125mg的平均最大稳态帕博西尼浓度下，QTc增加的预测的单边95%可信区间(CI)的上界小于10ms，表明QTc延长缺乏临床相关效应。

　　然而，在这些研究中没有收集时间匹配的基线心电图，心电图数据也没有由中心实验室进行评估。因此，我们对帕博西尼对QTc的潜在影响进行了更严格的评估，在一项对照良好的亚研究中，对晚期乳腺癌(ABC)患者的目标人群进行了125mg/d/d的亚研究。

　　此外，抗癌药物的潜在毒性可能排除了在超治疗剂量下评估它们对QTc延长的影响。然而，在这种情况下，一个专门TQT研究健康人无法进行，评价药物在目标患者人群影响在治疗剂量减少伴随着我们concentration-QTc数据的分析可以被认为是另一种方法来评估潜在的药物对心脏复极化的影响。