添加塞尔帕替尼以克服非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的奥希替尼耐药，在 ctDNA 中以极低的等位基因频率检测到获得性 RET 融合

　　奥希替尼是一种高度选择性的第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，成为 EGFR 突变型 NSCLC 的标准一线疗法。然而，对于通常发生的 TKI 耐药性，治疗选择是有限的。因此，克服对奥希替尼的获得性耐药仍然是精准肿瘤学领域一个重要的高度未满足的需求。在此，我们介绍了首例晚期肺腺癌病例，该病例在对奥希替尼单药治疗获得性耐药后加入塞尔帕替尼后表现出显着反应。

　　一名患有 IVB 期肺腺癌骨转移、肝转移和脑转移的 37 岁女性最初接受了一个周期的卡铂、培美曲塞和派姆单抗治疗。基于ctDNA NGS检测(Guardant 360)检测到的EGFR外显子19缺失[变异等位基因频率(VAF)62.7%]，治疗方案改为奥希替尼单药治疗(每天口服80mg)。考虑到 CNS 受累，根据经验添加贝伐单抗。在随后的 CT 显示疾病进展之前，她的病情总体稳定达 10 个月。治疗方案改为atezolizumab、贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂联合治疗。

　　在随后的脑部 MRI 显示转移性脑病进展为新的软脑膜病之前，她在 4 个月内耐受了 6 个周期的方案。进行了全脑放疗，并根据她的重复 ctDNA NGS 检测结果显示并发获得性 CCDC6RET 融合(VAF 0.05%)和 EGFR 外显子，决定开始联合 TKI 治疗，将塞尔帕替尼(120 毫克 BID)添加到奥希替尼(每天 80 毫克)单药治疗中19 缺失(VAF 10.0%)。6 周随访 CT 显示最大肺肿块(33.95*24.22mm->32.50*16.07mm)显着减少。使用 塞尔帕替尼后 1 周重复 ctDNA NGS 检测显示 RET 融合消失和 EGFR 克隆显着减少(VAF 10.0% 至 0.05%)。6 周随访 CT 显示最大肺肿块(33.95*24.22mm->32.50*16.07mm)显着减少。

　　据报道，EGFR 突变的 NSCLC 患者中同时发生的 RET 融合可能导致对 EGFR 抑制剂的获得性耐药。据报道，卡博替尼(一种非选择性 RET 抑制剂)或普拉赛替尼(一种选择性 RET 抑制剂与 EGFR 抑制剂联合使用)有助于克服对 EGFR 抑制剂的获得性耐药性的几个成功案例。迄今为止，尚无基于 ctDNA 检测具有微小变异等位基因频率的 RET 融合来添加 RET 抑制剂的临床益处的报告。我们首次报告了在 VAF 为 0.05% 的 ctDNA 中检测到获得性 RET 融合的 NSCLC 患者中，通过添加选择性 RET 抑制剂塞尔帕替尼克服对奥希替尼的获得性耐药的案例。