拉帕替尼和波齐替尼克服了卵巢癌中 ABCB1 介导的紫杉醇耐药。

　　卵巢癌的常规一线治疗包括紫杉醇和铂的连续化疗周期。尽管大多数患者最初的反应良好，但化疗耐药经常导致复发或难治性疾病。需要绕过或预防耐药机制的新治疗策略来改善卵巢癌治疗。

　　我们建立了体外紫杉醇耐药卵巢癌细胞系和类器官模型。通过RNA测序分析抗性系和敏感系中的基因表达差异。我们使用 siRNA 或小分子抑制剂操纵与紫杉醇抗性相关的候选基因，然后使用细胞活力测定筛选细胞的紫杉醇敏感性。我们使用 Bliss 独立模型来评估药物组合的抗增殖协同作用。ABCB1 表达在紫杉醇抗性 TOV-21G (q < 1×10-300)、OVCAR3 (q = 7.4×10-156) 和新型卵巢肿瘤类器官 (p = 2.4×10-4) 模型中上调。

　　以前的报告显示一些酪氨酸激酶抑制剂可以抑制 ABCB1 功能。我们测试了一组酪氨酸激酶抑制剂使抗性过表达 ABCB1 的卵巢癌细胞系对紫杉醇敏感的能力。当我们在耐药 TOV-21G 和 OVCAR3 细胞中将 poziotinib 或拉帕替尼与紫杉醇联合使用时，我们观察到了协同作用。在紫杉醇抗性 TOV-21G 和 OVCAR3 细胞中沉默 ABCB1 表达使紫杉醇 IC50 分别降低了 20.7 和 6.2 倍。此外，我们证明了拉帕替尼和波齐替尼对紫杉醇诱导的 ABCB1 转运蛋白活性的直接抑制。

　　总之，拉帕替尼和poziotinib联合紫杉醇在体外协同抑制过表达ABCB1的卵巢癌细胞的增殖。将 FDA 批准的拉帕替尼添加到二线紫杉醇治疗中是治疗复发性卵巢癌患者的一种有前景的策略。