联合 EZH2 抑制和 Ikaros 降解导致弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的抗肿瘤活性增强

　　在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的初步临床探索中，EZH2 抑制的功效不大，但 EZH2 抑制剂耐受性良好。在此，我们旨在发现遗传和药理学机会，以提高 EZH2 抑制剂在 DLBCL 中的临床疗效。

　　我们使用 EZH2 的催化抑制剂他泽美司他进行了全基因组致敏 CRISPR/Cas9 筛选。然后验证了IKZF1功能丧失的致敏作用，并将其用于与来那度胺的联合治疗。进行了 RNA-seq 和 ChIP-seq 分析，以阐明潜在协同作用的转录组学和表观遗传学变化。

　　我们确定IKZF1敲除是使 DLBCL 细胞对他泽美司他敏感的最佳候选者。用他泽美司他和来那度胺(一种选择性降解 Ikaros 和 Aiolos 的免疫调节药物)处理细胞，模拟了 CRISPR/Cas9 筛选的效果。无论EZH2突变状态如何，联合药物治疗引发了广泛的 DLBCL 细胞系中的细胞周期停滞或细胞凋亡。在联合治疗组中，基于细胞系的异种移植物也显示出较慢的肿瘤生长和延长的存活期。RNA-seq 分析揭示了干扰素信号传导和抗病毒免疫反应特征的强烈上调。关键免疫反应因子的基因表达，如IRF7和DDX58在用来那度胺和他泽美司他处理的细胞中被诱导，同时其启动子处的 H3K27 乙酰化增加。此外，转录组分析表明联合治疗后内源性逆转录病毒 (ERV) 的抑制。

　　我们的数据强调了 Ikaros 降解和 EZH2 抑制在调节表观遗传变化和最终增强 DLBCL 中的抗肿瘤作用方面的协同相互作用。