奥拉帕利单药或联合ceralasertib（AZD6738）治疗复发性小细胞肺癌的临床疗效。

　　小细胞肺癌 (SCLC) 的分子分析表明，细胞周期相关基因和 DNA 损伤和反应 (DDR) 通路的基因组改变发生率很高，这与 SCLC 的破坏性临床结果相关。我们使用两种靶向 DNA 修复途径的小分子，奥拉帕利(PARP 抑制剂)和 ceralasertib(ATR 抑制剂)，评估了它们在复发性 SCLC 中单药治疗或联合治疗的临床疗效。

　　作为 SCLC (SUKSES) 中 II 期生物标志物驱动的伞形研究的一部分，根据基因组改变招募和分配先前基于铂的方案失败的患者。携带 HR 通路基因突变的患者不限于 BRCA 1 或 2、ATM 缺陷或 MRE11A 突变被分配到奥拉帕利单药治疗 (SUKSES-B, NCT03009682)。作为生物标志物非匹配组，未选择生物标志物的患者也被允许接受奥拉帕利 和 ceralasertib 组(SUKSES-N2，NCT0328607)。主要终点是客观缓解率 (ORR)，并使用两阶段 Simon 设计。

　　根据预先确定的方案标准，两组均在第 1 阶段终止。在奥拉帕利单药治疗组(SUKSES-B，n = 15)中，ORR 为 6.7%，疾病控制率 (DCR) 为 26.7%，1 例部分缓解( PR)和 3 种稳定疾病(SD)。中位无进展生存期 (PFS) 为 1.25 个月(95% 保密区间 [CI] 1.18–NA)，中位总生存期 (OS) 为 8.56 个月(95% CI，6.62–NA)。导致治疗中断的不良事件(总共 n = 2，13.3%)是与药物相关的 3 级肾功能损害、血小板减少症和 2 级贫血。一名确诊为 PR 的患者与基线相比，肿瘤体积减少了 37%，并且通过深度靶标测序发现了 BRCA2 中的剪接位点突变。在 olaparib 和 ceralasertib 治疗组(SUKSES-N2，n = 26)中，ORR 为 3.8%(n = 1)，DCR 为 42.3%(n = 11)。中位 PFS 为 2.75 个月(95% CI 1.77-5.44)，OS 为 7.18 个月(95% CI 5.97-10.79)。三名患者因药物相关的 5 级肺炎、3 级药物性肺炎和 2 级贫血而停止治疗。该组合最常见的不良事件是贫血(n = 11, 42.3%)，其次是血小板减少症(n = 6, 23.1%)。与基线相比，肿瘤体积减少 43% 的确诊 PR 患者具有 TP53 突变。

　　使用奥拉帕尼作为单一药物或与 ceralasertib 联合靶向 DDR 通路在复发性 SCLC 患者中显示出早期疗效信号，安全性可耐受。