p27 激活 CDK4 并阻断帕博西尼（ Palbociclib ）介导的 CDK4 抑制

　　一些 CDK4/6 抑制剂被批准用于治疗 HER2 阴性、ER 阳性乳腺癌，并正在临床试验中研究用于治疗其他癌症;然而，关于 CDK4 监管的问题仍然存在。Guiley 及其同事研究了内在无序蛋白 p21 和 p27 对 CDK4 的调节，它们在 CDK4 调节中似乎扮演着矛盾的角色：一些证据表明它们是 CDK 抑制剂，但其他证据表明它们是 CDK4-cyclin D 组装和活性所必需的。

　　体内.p21–CDK4–cyclin D1 和 p27–CDK4–cyclin D1 三聚体复合物的晶体结构表明 p21 和 p27 的抑制功能可能源于它们对细胞周期蛋白 D 上底物对接位点的阻断以及与任何一个的 D2 结构域都会移动一些氨基酸残基，这些氨基酸残基构成 CDK4 的 ATP 结合口袋的一部分。

　　然而，有趣的是，将这些三聚体结构与先前发表的 CDK4-细胞周期蛋白 D 二聚体复合物的结构进行比较显示，p21 或 p27 的结合导致 CDK4 的 N 叶相对于 C 叶旋转，释放激活片段来自活性位点的蛋白质，并引起重排，使催化赖氨酸残基保持活性。因此，虽然仍然受到抑制，但三聚体构象可能代表了激活途径中的中间体。

　　生化研究表明 p27 而非 p21 的酪氨酸磷酸化导致 CDK4 对 RB 的磷酸化增加，磷酸-p27-CDK4-cyclin D 复合物的结构表明这种作用是由于 p27 的 D2 的抑制作用得到缓解域，结合 CDK4 的 N 叶。

　　值得注意的是，CDK4/6 抑制剂 palbociclib 不能结合 p27-CDK4-cyclin D 三聚体，并且对这些三聚体的抑制很差。在体外和乳腺癌细胞系中。相反，帕博西尼主要结合细胞中的 CDK4/6 单体，治疗似乎间接引起 CDK2 抑制，表明其机制可能与通常认为的不同。

　　总而言之，这项研究提供了对癌症中重要过程的机制洞察，并阐明了可能被误解的药物机制。