MARCKS 影响 CLL 中的细胞运动和对 BTK 抑制剂的反应

　　BTK 抑制剂是治疗 CLL 的高活性药物。为了在分子水平上了解对 BTK 抑制剂的反应，我们在依鲁替尼治疗下进行了(磷酸化)蛋白质组学分析。我们在 CLL 细胞中鉴定了 3466 种蛋白质和 9184 种磷酸肽(代表 2854 种蛋白质)，表现出磷酸化丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的生理比例 (pS:pT:pY)。

　　83 种蛋白质的表达在未突变的 IGHV (UM)-CLL 和突变的 IGHV (M)-CLL 之间存在差异。引人注目的是，UM-CLL 细胞显示出比 M-CLL 样品更高的基础磷酸化水平。依鲁替尼对 UM-CLL 中蛋白质磷酸化水平的影响更强，尤其是对磷酸化酪氨酸。差异调节的磷酸肽和蛋白质聚集在调节细胞迁移、运动、细胞骨架组成和存活。一种蛋白质 MARCKS 在 UM-CLL 与 M-CLL 中的表达和磷酸化水平显示出显着差异。

　　MARCKS 隔离 PIP2，从而影响中央信号通路和 B 细胞受体的聚集。遗传诱导的 MARCK 缺失显着增加了 AKT 信号传导和迁移能力。CD40L 刺激增加了 MARCKS 的表达。BCR 刺激诱导了 MARCKS 的磷酸化，而 BTK 抑制剂会降低这种磷酸化。

　　与我们的体外研究结果一致，在接受阿卡布替尼治疗的 CLL 患者中，低 MARCKS 表达​​与显着更高的治疗诱导的白细胞增多和更明显的淋巴结疾病减少相关。MARCKS 隔离 PIP2，从而影响中央信号通路和 B 细胞受体的聚集。遗传诱导的 MARCK 缺失显着增加了 AKT 信号传导和迁移能力。

　　CD40L 刺激增加了 MARCKS 的表达。BCR 刺激诱导了 MARCKS 的磷酸化，而 BTK 抑制剂会降低这种磷酸化。