对细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂的抗性赋予对其他 CDK 抑制剂的交叉抗性，但对乳腺癌细胞中的化疗药物不产生交叉抗性

　　背景：联合内分泌治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂不仅可以改善无进展生存期，还可以改善激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的总生存期。癌症。然而，不可避免地会产生对这种联合疗法的抵抗。如何管理这种耐药性乳腺癌是最重要的临床问题之一。为了研究产生耐药性的作用机制，我们开发了对 CDK4/6 抑制剂具有耐药性的乳腺癌细胞，并分析了它们的生物学特性和对不同抗癌药物的敏感性。

　　方法：将HR 阳性、HER2 阴性的 MCF-7 和 KPL-1 乳腺癌细胞在帕博西尼(PAL) 或玻玛西林 (ABE) 添加的培养基中培养 5 个月以上，我们成功开发了 PAL 或 ABE 抗性细胞。比较了抗性细胞和亲本细胞之间PAL或ABE对细胞生长、基础RB表达、RB磷酸化、细胞周期和细胞衰老的影响。还检查了其他 CDK4/6 抑制剂、不同化学治疗剂和雌激素对细胞生长的影响。使用 RT-PCR 测量细胞周期蛋白 D1、CDK2、CDK4、CDK6、细胞周期蛋白 E1 和雌激素受体 (ER)-ɑ 的表达水平。

　　结果：长期暴露于高达 200 nM PAL 或 ABE 导致 PAL 或 ABE 抗性 MCF-7 或 KPL-1 乳腺癌细胞的发展。两种抗性细胞中 RB 的基础表达水平均下调。PAL 或 ABE 对 RB 磷酸化的抑制作用在两种抗性细胞中均降低。因此，两种抑制剂诱导的 G1-S 细胞周期延迟和细胞衰老也在两种抗性细胞中减弱。两种耐药细胞对另一种 CDK4/6 抑制剂具有交叉耐药性，但对不同化疗药物(5-氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、多柔比星和艾日布林)的敏感性几乎与亲代细胞一样。CDK6 mRNA 表达水平在抗性MCF-7 细胞中显着增加，Rb1 在抗性KPL-1 细胞中显着降低。

　　结论：我们的研究表明，在 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌细胞中，对 PAL 或 ABE 的获得性耐药赋予了对其他 CDK4/6 抑制剂的交叉耐药性，但对化疗药物没有交叉耐药性。CDK4/6 抑制剂降低基础 RB 表达的下调和标准化的 RB 磷酸化可能是抑制剂的抗细胞生长作用减弱的原因。