瑞博西尼（Ribociclib ）联合拓扑替康-替莫唑胺或依维莫司治疗晚期恶性肿瘤儿童的 I 或 II 期研究

　　目的

　　AcSé-ESMART 是一项概念验证、I 期或 II 期平台试验，旨在探索分子富集癌症人群中的靶向药物。A 组和 B 组旨在分别确定 CDK4/6 抑制剂 瑞博西尼 与拓扑替康和替莫唑胺 (TOTEM) 或依维莫司在复发性或难治性恶性肿瘤儿童中的推荐 II 期剂量和活性。

　　患者和方法

　　在 TOTEM 后每天口服一次瑞博西尼 ，共 16 天，持续 5 天(A 组)，或在 28 天的周期中每天口服一次依维莫司(A 组)或 21 天(B 组)。剂量递增遵循连续重新评估方法，并根据 Ensign 设计进行活性评估。Arms 在细胞周期或 PI3K/AKT/mTOR 通路的分子改变的基础上富集。

　　结果

　　共纳入 32 名患者，A 组 14 名，B 组 18 名，治疗 31 名。14 名患者患有肉瘤 (43.8%)，13 名患者患有脑肿瘤 (40.6%)。主要毒性为白细胞减少、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。推荐的 II 期剂量为瑞博西尼 260 mg/m2每天一次，替莫唑胺 100 mg/m2每天一次，拓扑替康 0.5 mg/m2每天一次(A 组)和瑞博西尼 175 mg/m2每天一次和依维莫司 2.5 mg/m2每天一次(B 臂)。药代动力学分析证实了瑞博西尼对依维莫司暴露的药物相互作用。2 名患者 (14.3%) 在 A 组中获得稳定的疾病作为最佳反应，在 B 组中为 7 名 (41.2%)，包括一名患有 T 急性淋巴细胞白血病且原始细胞计数显着减少的患者。25 名患者 (81%) 和 9 名病情稳定的患者中有 8 名存在考虑进行富集的改变;白血病表现出 CDKN2A/B 和 PTEN 缺陷。

　　结论

　　瑞博西尼 与 TOTEM 或依维莫司联合使用的耐受性良好。观察到的活动信号启动了对瑞博西尼 -依维莫司组合在两种途径中都富含分子改变的人群中的后续研究。