MET 抑制剂卡马替尼通过抑制非小细胞肺癌中的 MET/Akt/snail 信号传导和减少癌症相关成纤维细胞的产生来克服奥希替尼耐药性

　　背景：最初对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 有反应的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者最终由于 EGFR 突变的积累和其他较少研究的机制(如肿瘤微环境 (TME) 的参与)而产生耐药性。

　　方法：在此，我们研究了 MET 抑制剂卡马替尼治疗奥希替尼耐药性 NSCLC 并使 TME 正常化的潜力。

　　结果：我们首先确定 HCC827 和 H1975 细胞在与从奥希替尼耐药患者中分离的 CAF 共培养时显示出对奥希替尼的耐药性增加。此外，我们发现 CAFs 促进了 HCC827 和 H1975 细胞的上皮间质转化 (EMT) 和自我更新能力。我们随后发现 CAF 培养的 HCC827 和 H1975 均显示出显着更高的 MET、Akt、Snail 和 IL-1β 表达，这与存活和炎症反应有关。这些细胞反过来又促进了正常肺成纤维细胞产生 CAF。随后，我们观察到卡马替尼的治疗导致 CAF 共培养的 H1975 和 HCC827 对奥希替尼的再敏化，与 EMT 和自我更新能力降低相关。使用 siRNA 的 MET 沉默实验支持使用卡马替尼进行的观察，同时具有更大的幅度。MET 沉默的细胞表现出严重阻碍炎症标志物 IL-1β 和 NF-κB 的表达;EMT 标记、Snail 和波形蛋白，同时增加 E-钙粘蛋白。最后，我们证明了卡马替尼和奥希替尼的组合导致肿瘤抑制增加和患者来源的异种移植 (PDX) 模型中 CAF 的数量显着减少。

　　结论：综上所述，我们的研究结果表明 NSCLC 细胞与其 TME (CAF) 之间 MET/Akt/Snail 信号传导增加，导致奥希替尼耐药。卡马替尼对该通路的抑制可能绕过 EGFR 激活突变，并通过靶向肿瘤细胞和 CAF 来克服奥希替尼耐药性。