获得性对癌症中KRAS G12C抑制的抗性

　　KRAS 抑制剂 adagrasib 和索托拉西布 的临床试验显示，在密码子 12 (KRAS G12C )处含有 KRAS 甘氨酸至半胱氨酸氨基酸取代的癌症中显示出有希望的活性。对这些疗法的获得性耐药机制目前尚不清楚。

　　在接受阿达格拉西单药治疗的KRAS G12C突变型癌症患者中，我们进行了基因组和组织学分析，将治疗前样本与出现耐药性后获得的样本进行了比较。进行了基于细胞的实验以研究赋予对 KRAS G12C抑制剂抗性的突变。

　　本研究共纳入 38 名患者：27 名非小细胞肺癌，10 名结直肠癌和 1 名阑尾癌。在 17 名患者(队列的 45%)中检测到对 adagrasib 的推定耐药机制，其中 7 名(队列的 18%)具有多种重合机制。获得性KRAS改变包括 G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C 和KRAS G12C等位基因的高水平扩增。获得性旁路耐药机制包括MET扩增;激活NRAS、BRAF、MAP2K1和RET 中的突变;涉及ALK和RET的致癌融合、BRAF、RAF1和FGFR3;以及NF1和PTEN中的功能丧失突变。在可获得配对组织活检样本的 9 名肺腺癌患者中，有 2 名观察到组织学转化为鳞状细胞癌，但未发现任何其他耐药机制。使用体外深度突变扫描筛选，我们系统地定义了赋予对 KRAS G12C抑制剂抗性的KRAS突变的景观。

　　不同的基因组和组织学机制赋予对共价 KRAS G12C抑制剂的耐药性，需要新的治疗策略来延迟和克服癌症患者的这种耐药性。