罕见的 ALK、ROS1 和 RET 基因组断点在预测 NSCLC 靶向治疗疗效方面的潜在不可靠性

　　通过应用靶向捕获 DNA 下一代测序 (NGS) 来检测 NSCLC 中的 ALK、ROS1 和 RET 融合，已经确定了可变基因组断点。我们研究了 ALK、ROS1 和 RET 基因组断点位置是否可以预测匹配的靶向治疗功效。

　　通过 DNA NGS、靶标特异性 RNA NGS、全转录组测序和免疫组织化学分析非小细胞肺癌。

　　总共分析了 3787 个 NSCLC 样本。DNA NGS 分别在 241、59 和 76 例病例中检测到 ALK、ROS1 和 RET 融合。这些融合被分为经典(单个 EML4-ALK、CD74/EZR/TPM3/SDC4-ROS1 和 KIF5B/CCDC6-RET 融合)、非经典(单个非 EML4-ALK、非 CD74/EZR/TPM3/SDC4- ROS1 和非 KIF5B/CCDC6-RET 融合)和初级/互惠(检测到初级和互惠重排)亚型基于基因组断点位置，非规范和初级/互惠亚型被定义为不常见的融合。进一步的 RNA 测序和免疫组织化学显示，47 个 (12.8%) 罕见融合中有 6 个实际上是非生产性重排，没有产生异常转录本或蛋白质。

　　此外，经典 ALK 和 RET 的基因组断点，而不是 ROS1，融合总是在转录水平预测断点，而 85.4%(41 个中的 35 个)不常见的融合实际上产生了规范的融合转录。与经典 ALK 融合患者相比，接受一线克唑替尼治疗的罕见 ALK 融合患者(n = 31)的中位无进展生存期更短(n = 53，8.4 个月 vs 12.0 个月，p = 0.004)。然而，当仅分析 ALK RNA 或蛋白质阳性病例时，没有观察到无进展生存期的差异(p = 0.185)。

　　罕见的 ALK、ROS1 和 RET 基因组断点是匹配靶向治疗功效的不可靠预测因子。通过 RNA 或蛋白质测定进行功能验证可能会增加对罕见融合的准确检测和解释的价值。