EP4 受体激动剂 L-902688 增强依鲁替尼、idelalisib 和维奈托克对慢性淋巴细胞白血病细胞的细胞毒活性

　　随着包括依鲁替尼、idelalisib 和维奈托克在内的几种新药的批准，复发或难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的治疗最近得到了显着改善。

　　尽管使用这些药物观察到了显着的功效，但由于毒性、反应迟钝、疾病的转化和/或耐药性，这些治疗有时会停止。保护 CLL 细胞免受凋亡刺激的组成型 NF-κB 激活代表了耐药性出现的分子机制之一。由于前列腺素 E (EP) 4 受体激动剂已被证明可成功抑制 B 细胞淋巴瘤细胞中的 NF-κB 通路，因此我们研究了高度特异性的 EP4 受体激动剂 L-902688 在潜在治疗 CLL 患者中的潜力。

　　我们在这里表明，低微摩尔浓度的 L-902688 确实可以诱导对包括 CLL 在内的几种 B 细胞恶性肿瘤的选择性细胞毒性。此外，L-902688 介导的患者来源的 CLL 细胞中 EP4 受体的激活导致 NF-κB 通路的抑制、细胞增殖和细胞凋亡的诱导。

　　最重要的是，我们首次表明，L-902688 与 ibrutinib、idelalisib 或维奈托克 联合使用可诱导针对患者来源的 CLL 细胞的协同细胞毒活性。总之，EP4 受体激动剂对 NF-κB 活性的调节代表了一种改善 CLL 患者治疗的创新方法。

　　特别是，EP4 受体激动剂似乎代表了对 CLL 患者现有疗法的有希望的辅助手段，因为这些有希望的协同活性。