帕博西尼 和 T-DM1 在曲妥珠单抗和紫杉烷治疗后 HER2 阳性晚期乳腺癌中的 I/Ib 期试验

　　背景：具有获得性 HER2 耐药性的临床前乳腺癌模型在具有完整 Rb 和低 p16 水平的肿瘤中表现出随着 CDK4/6 抑制的增殖降低。添加细胞毒剂如 T-DM1 可增强抑制性 CDK4/6 细胞抑制作用。

　　患者和方法：帕博西尼和 T-DM1 的 I/Ib 3+3 期剂量递增/扩展试验确定了第 5 天至第 18 天的 150 mg 作为帕博西尼最大耐受剂量与第 1 天静脉内 T-DM1 联合治疗 21 天循环。患者之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗，对之前的治疗线没有限制，包括之前的帕妥珠单抗、拉匹替尼、来那替尼和 T-DM1。中位年龄为 54 岁，三分之二为雌激素受体阳性。主要目标包括由剂量限制性毒性决定的最大耐受剂量，以及安全性、毒性、反应率、反应持续时间和无进展生存期的次要终点。

　　结果：2014年5月至2018年8月共收治18例患者。周期的中位数为 6.5 (1-22)。未达到最大耐受剂量。发生率超过 10% 的最常见的 G3 毒性是血液学毒性。总体反应率(完全反应 + 部分反应)为 33%(95% 置信区间，13%-59%)。未达到应答者的中位反应持续时间，中位无进展生存期为 6 个月(95% 置信区间，2.5-11.6)。

　　结论：第 1 天 T-DM1 和第 5 至 18 天帕博西尼的组合在先前治疗过的 HER2 阳性复发患者中是安全、可耐受且有效的。观察到的血液学毒性是可控的。试验反应率证实了 CDK 4/6 抑制剂可以使 HER2 耐药的乳腺癌重新敏感。