奥拉帕尼与放射和 ATR 抑制剂的组合疗效需要 PARP1 蛋白在同源重组熟练的胰腺癌中

　　PARP 抑制剂单药疗法(奥拉帕尼)最近被 FDA 批准用于治疗 BRCA1/2 突变、同源重组(HR)修复缺陷的胰腺癌。然而，大多数胰腺癌是 HR 熟练的，因此对 PARP 抑制剂单药治疗具有抗性。

　　我们检验了以下假设，即放疗和共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关 (ATR) 抑制剂 (AZD6738) 的联合治疗会将奥拉帕尼的治疗适应症扩展到 HR 熟练的胰腺癌。我们表明，无论 HR 状态如何，与单独使用任一药物相比，奥拉帕尼与 AZD6738 联用显着降低了放射存活率。

　　而低浓度的奥拉帕尼放射致敏 HR 缺陷模型对 PARP 的催化抑制作用，HR 熟练模型中的最大致敏需要诱导 PARP1-DNA 复合物形成的奥拉帕尼浓度。此外，CRISPR-Cas9 介导的 PARP1 缺失未能重现 olaparib 对放射敏感性的影响，并否定了 olaparib 和 AZD6738 对放射增敏的组合功效，表明 PARP1-DNA 复合物，而不是 PARP 催化抑制，负责放射增敏。从机制上讲，奥拉帕尼的治疗浓度与放射和 AZD6738 相结合会增加 DNA 双链断裂。

　　DNA 纤维梳理显示，高浓度的奥拉帕尼不会阻止复制叉，而是加速复制叉进展，这与 ATR 介导的复制应激反应相关，而 AZD6738 会拮抗这种反应。最后，在 HR 熟练的肿瘤异种移植物中，与所有其他治疗相比，奥拉帕尼、放射和 AZD6738 的组合显着延迟了肿瘤生长。

　　这些发现表明，奥拉帕尼联合放疗和 ATR 抑制剂在 HR 熟练的胰腺癌中的治疗活性需要 PARP1-DNA 复合物，并支持这种组合用于治疗对 PARP 抑制剂具有内在抗性的肿瘤的临床开发。