帕博西尼治疗晚期肢端黑色素瘤，细胞周期蛋白依赖性激酶 4 通路存在遗传畸变

    背景：

　　82% 的肢端黑色素瘤 (AM) 患者发生细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)4 通路的遗传畸变，这是中国黑色素瘤的主要亚型。我们旨在评估帕博西尼(一种选择性 CDK4/6 抑制剂)在具有 CDK4 通路基因异常的晚期 AM 患者中的抗肿瘤活性。

    方法：

　　在这项 II 期试验中，CDK4 或/和 CCND1 获得或/和 CDKN2A 缺失的晚期 AM 患者在 28 天周期的第 1-21 天接受口服帕博西尼(125 mg)治疗。主要终点是总体反应率(ORR)。次要终点是无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和治疗相关不良事件(TRAE)。分析了 9 名患者的可用福尔马林固定、石蜡包埋样品的全外显子组测序和多重免疫组织化学，以探索帕博西尼反应的预测生物标志物。

   结果：

　　招募了 15 名患者。3 名 (20.0%) 患者在 8 周时实现肿瘤缩小，其中 1 名患者确认部分缓解。在数据截止日期，一名患者正在接受治疗。中位 PFS 为 2.2 个月(范围：1.5-13.3 个月;95% 置信区间 [CI]：1.9-2.5)，中位 OS 为 9.5 个月(范围：2.6-14.1 个月，95% CI：5.7-13.4) .8 名患者因疾病进展死亡。最常见的 TRAE 是白细胞减少症(87%;III/IV 级，27%)、中性粒细胞减少症(80%;III/IV 级，27%)和疲劳(53%;III/IV 级，7%)。在使用 帕博西尼治疗未获得任何临床益处 (CB) 的患者中观察到显着的 JAK2 缺失和 SH2B3 扩增。发现 MCM7 扩增或蛋白质表达水平与 CB 相关。

   结论：

　　帕博西尼单药治疗在 CDK4 通路异常的晚期 AM 患者中显示出初步疗效和可接受的安全性。MCM7 扩增或高蛋白水平的患者更容易从 帕博西尼中受益。JAK-STAT 通路可能在帕博西尼在 AM 中的作用机制中起作用。