吉列替尼（Gilteritinib ）治疗的复发/难治性 AML 患者的新突变

       在美国血液学会年会和博览会上发表的一项研究评估了 ADMIRAL 研究中接受吉列替尼治疗时复发的急性髓性白血病 (AML) 患者的新出现突变。研究作者 Catherine C. Smith 医学博士在在佛罗里达州奥兰多举行的会议上的口头摘要会议上介绍了这些发现。

       更有针对性的疗法的出现改变了 AML 患者的治疗模式。吉列替尼是一种新型、有效的口服 FLT3 抑制剂，在 ADMIRAL 3 期研究中，与 FLT3 突变阳性复发/难治性 (R/R) AML 患者相比，与挽救性化疗相比，总生存期显着改善，缓解率更高。然而，根据史密斯博士的说法，与其他 FLT3 抑制剂一样，患者经常在对吉列替尼产生初始反应后产生耐药性。

       在分析中，作者使用了 361 名基线患者和 40 名接受吉列替尼治疗复发的患者的血液或骨髓样本。在研究中的 371 名患者中，247 名被分配了每天 120 毫克的吉列替尼。75 人在研究期间复发。根据数据，大多数复发发生在最后一次吉列替尼给药后 ≤ 4 周。

       复发时，67.5% 有新突变，包括 Ras/MAPK 通路基因、FLT3、WT1、IDH1 和 GATA2 突变，而 32.5% 的患者没有新突变。在复发时有 Ras/MAPK 通路基因突变的 18 名患者中，61.1% 的突变 >1。最常突变的 Ras/MAPK 通路基因是NRAS。

       在基线时分析共突变基因的所有 FLT3 突变阳性患者中，6.9% 检测到 Ras/MAPK 通路基因突变（吉列替尼，n=18；挽救性化疗，n=7；中位 VAF，13% [范围，3.4 %-50%]）。此外，根据该研究，12% 的患者在基线时有 >1 个 Ras/MAPK 通路基因突变，61.1% 在复发时有 >1 个 Ras/MAPK 通路基因突变。

       值得注意的是，在基线时具有 Ras/MAPK 通路基因突变的吉尔特替尼治疗患者中，血液学/血小板恢复不完全的完全缓解 (CR) 率为 38.9%，血液学部分恢复的 CR/CR 率为 27.8%。6 名患者在复发时获得了新的 FLT3 突变。这 6 名患者中有 5 名获得了 F691L 看门人突变，这 5 名患者中有 1 名还获得了 FLT3 近膜域点突变。在复发时获得 WT1 突变的 3 名患者中，1 名还获得了 FLT3 F691L 看门人突变。

       重要的是，在复发时获得 Ras/MAPK 通路基因突变和 FLT3 F691L 看门人突变是相互排斥的，Smith 补充道。总体而言，该研究表明，Ras/MAPK 通路基因突变和 FLT3 F691L 看门人突变是最常见的突变事件。然而，据 Smith 称，基线时 Ras/MAPK 通路基因突变的存在并不能排除对吉列替尼治疗的反应，这可能是由于每位患者在基线时的突变比在复发时少。

       在接受 ADMIRAL 研究剂量的患者中，复发时出现的 FLT3 F691 守门人突变频率与在每天接受 20 至 450 毫克的患者中观察到的频率相似。