一线依鲁替尼/维奈托克在 CLL 中产生优于氯丁酸氮芥/奥比妥珠单抗的结果

       根据该阶段的初步分析，与苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 相比，固定持续时间依鲁替尼 (Imbruvica) 和维奈托克(Venclexta) 作为一线治疗方法在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中获得了优于苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 的无进展生存期 (PFS) 3 GLOW 研究。该分析的结果已在欧洲血液学协会 2021 年虚拟大会上公布。

       尤其是，依鲁替尼是一种每天给药一次的口服 BTK 抑制剂，并且已证明可以为先前未治疗的 CLL 患者提供生存益处。维奈托克是一种口服 BCL-2 抑制剂，每天给药一次，在 12 周治疗方案期间与抗 CD20 抗体一起给药时，已证明对先前未治疗的 CLL 患者的 PFS 有益。

   “预期 [是] 将依鲁替尼与维奈托克结合使用将导致更深入、持久的反应并实现免治疗期，”阿姆斯特丹癌症中心肿瘤免疫学负责人 Arnon P. Kater 医学博士在演讲中说。在这项研究中，研究人员旨在评估固定持续时间依鲁替尼加维奈托克与苯丁酸氮芥加奥比妥珠单抗相比，在既往未治疗的 CLL 患者中的疗效和安全性。研究人员招募了 211 名 65 岁或以上或 18 至 64 岁之前未经治疗的 CLL 患者。此外，这些患者的累积疾病评分量表 (CIRS) 评分大于 6 或肌酐清除率小于 70 mL/min。排除标准包括 del(17p) 或已知的TP53突变。

       根据 IGHV 突变状态和 del(11q) 的存在分层后，患者按 1:1 随机接受以下治疗之一：每天 420 mg 依鲁替尼进行 3 个周期的导入，然后依鲁替尼加维奈托克持续 12 个周期（从第 4 个周期开始，维奈托克在 5 周内逐渐增加至 20 mg 至 400 mg），或在第 1 天和第 15 天服用 0.5 mg/kg 苯丁酸氮芥，共 6 个六个周期，加上在第一个周期的第 1-2、8 和 15 天以及第 2 个周期到第 6 个周期的第 1 天服用 1,000 mg obinutuzumab。

       本研究的主要终点是独立审查委员会 (IRC) 评估的 PFS。关键的次要终点包括骨髓中检测不到的微小残留病 (MRD)、IRC 评估的完全缓解率 (CR)、IRC 评估的总体缓解率 (ORR)、总体生存率 (OS) 和安全性。总共有 106 名患者被随机分配到依鲁替尼加 venetoclax（中位年龄，71 岁；55.7% 男性）和 105 名患者被随机分配到苯丁酸氮芥加 obinutuzumab（中位年龄，71 岁；60% 男性）。

   “总体而言，[the] 研究人群年龄较大且身体不适，”Kater 说。“大多数患者的 CIRS 评分大于 6，因此，研究人群不适合其他依鲁替尼一线研究，包括 RESONATE 2 和 ILLUMINATE。”

       中位随访 28 个月后，与苯丁酸氮芥联合奥比妥珠单抗相比，依鲁替尼联合维奈托克显着改善了 PFS。因此，伊布替尼加维奈托克优于苯丁酸氮芥加 obinutuzumab，并将进展或死亡风险降低 78%（HR = 0.216；95% CI，0.131-0.357）。这种益处在包括合并症、年龄和基础生物学（如 IGHV 和 del(11q) 状态）在内的亚组中是一致的。与苯丁酸氮芥加 obinutuzumab 相比，接受伊布替尼加维奈托克治疗的患者有更深、更持久的反应。“这可能与 [伊布替尼 加维奈托克] 的协同作用机制有关，”Kater 说。

       与苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab 相比，接受伊布替尼 联合维奈托克治疗的患者的 CR 率显着更高（38.7% 对 11.4%；P < .0001）。大多数对伊布替尼加维奈托克的反应者 (90%) 在 2 年后保持反应，而对苯丁酸氮芥加 obinutuzumab 有反应的患者则为 41%。

       在骨髓（51.9% 对 17.1%：P < .0001）和外周血（54.7% 对 39.0%；P = . 0259)。在治疗结束后 1 年，85% 在伊布替尼加维奈托克治疗结束时检测不到 MRD 的患者维持检测不到 MRD 状态。伊布替尼加维奈托克的中位暴露时间为 13.8 个月（范围，0.7-19.5），而苯丁酸氮芥加 obinutuzumab 的暴露时间为 5.1 个月（范围，1.8-7.9）。

   “鉴于伊布替尼、维奈托克和苯丁酸氮芥加 obinutuzumab 用于治疗 [an] 老年共病 CLL 患者群体的已知安全性，这两个组的安全性符合预期，”Kater 说。

       Kater 说，关于 OS 的数据还不成熟，伊布替尼加维奈托克组有 11 例死亡，苯丁酸氮芥加 obinutuzumab 组有 12 例死亡（HR = 1.048；95% CI，0.454-2.419）。两个研究组的死亡原因相似，最常见的原因是感染和心脏事件。

   “如果您将 GLOW 数据与 CAPTIVATE 一起用于不健康人群，我们现在在这一一线环境中经历了 400 多名接受 [伊布替尼加维奈托克] 治疗的广泛 CLL 患者，”Kater 说。“这将成为新的护理标准，不是吗，”位于巴黎的 Institut Necker Enfants-Malades 研究所生物血液学系主任 Elizabeth Macintyre 医学博士在新闻发布会上说。

      作为回应，凯特说：“好吧，希望如此。我认为现在是一个选择。……确实，我认为现在适合和不适合的患者都有一个不错的选择。”