靶向 AXL 激酶使白血病干细胞和祖细胞对急性髓性白血病的维奈托克治疗敏感

• AXL 活性在 AML 干/祖细胞中上调，并且开发了一种具有良好药物特性的新型 AXL 抑制剂。

• AXL 抑制使 AML 细胞对维奈托克敏感，通过 AXL/BCL-2 介导的 OXPHOS/信号通路具有很强的协同作用。

  

       AML 中大量的遗传异常和表型异质性对开发改进的治疗方法提出了重大挑战。在这里，我们证明了一个关键的 GAS6/AXL 轴在 AML 患者细胞中被高度激活，特别是在干/祖细胞中。我们开发了一种有效的、选择性的 AXL 抑制剂，该抑制剂具有良好的药物特性和针对 AML 的临床前患者来源异种移植 (PDX) 模型的疗效。
       重要的是，AXL 的抑制使 AML 干/祖细胞对维奈托克治疗敏感，在体外具有很强的协同作用在 PDX 模型中。从机制上讲，单细胞 RNA 测序和功能验证研究发现，AXL 抑制或与维奈托克联合可能针对 AML 干/祖细胞的内在代谢脆弱性，其显示出独特的转录组学特征并抑制线粒体氧化磷酸化。AXL 或 BCL-2 的抑制也不同地靶向关键信号蛋白以协同杀死白血病细胞。这些发现对 AML 和其他具有高 AXL 活性的癌症的治疗具有直接的转化影响。