CD44 功能丧失通过降低 CXCL12 驱动的生存线索使 AML 细胞对 BCL-2 抑制剂维奈托克敏感

• CD44 调节 CXCL12 诱导的干细胞特征和 AML 细胞对维奈托克的抗性

• CD44 和 CXCR4 在 CXCL12 诱导后在细胞膜上物理结合

       在目前的护理标准下，急性髓性白血病 (AML) 的预后很差。近年来，BCL-2抑制剂维奈托克被批准用于治疗不适合进行强化诱导化疗的患者。然而，基于维奈托克的疗法的完全缓解率受到一部分患者的微小残留病 (MRD) 的阻碍，导致复发。MRD 是由于白血病干细胞保留在骨髓保护环境中；CXCL12/CXCR4 通路的激活被证明与这个过程有关。

       CD44 等细胞粘附分子也发挥着重要作用，CD44 已被证明对 AML 发展至关重要。在这里，我们表明 CD44 参与 CXCL12 促进对人类 AML 细胞系和 AML 患者样本中维奈托克诱导的细胞凋亡的抗性，这可以通过 CD44 敲低、敲除或用抗 CD44 抗体阻断来消除。Split-Venus 生物分子荧光互补显示 CD44 和 CXCR4 在 CXCL12 诱导后在细胞膜上物理结合。
 
       在抗维奈托克的 OCI-AML3 细胞系中，CXCL12 促进了表达高水平胚胎干细胞核心转录因子（ESC-TF：Sox2、Oct4、Nanog）的细胞比例的增加，这被 CD44 敲低所消除。这种 ESC-TF 表达亚群可以通过 维奈托克治疗选择，表现出对细胞凋亡的基础增强抗性，并表达更高水平的 CD44。最后，体内。我们的研究表明，CD44 是使 AML 细胞对基于维奈托克的疗法敏感的潜在分子靶标。