在晚期实体瘤中使用索托拉西布（Sotorasib）抑制KRAS G12C

       Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 ( KRAS ) 是人类癌症中最常见的突变癌基因，它编码一种鸟苷三磷酸酶 (GTPase)，它在活性三磷酸鸟苷 (GTP) 结合和非活性鸟苷二磷酸 (GDP) 结合状态之间循环以调节信号转导。 KRAS突变通常与癌症患者对靶向治疗的耐药性和不良结果有关，尽管经过了 30 多年的科学努力，但尚未批准选择性 KRAS 抑制剂。

       的KRAS p.G12C突变发生在非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）的大约13％，并且在结肠直肠癌和其他实体癌的1〜3％。 12 位甘氨酸到半胱氨酸的突变有利于 KRAS 蛋白的活性形式，导致主要结合 GTP 的 KRAS 癌蛋白和增强肿瘤细胞的增殖和存活。突变的半胱氨酸位于开关 II 区域的口袋 (P2) 旁边。P2 口袋仅存在于 KRAS 的非活性 GDP 结合构象中，并已被用于建立 KRAS ^{G12C 的}共价抑制剂。

       Sotorasib (AMG 510) 是一种小分子，通过与 P2 口袋的独特相互作用，特异性^且不可逆地抑制 KRAS ^G12C。抑制剂通过类似于其他 KRAS ^G12C抑制剂描述的机制将KRAS ^{G12C 捕获}在非活性 GDP 结合状态。临床前研究表明，索托拉西抑制了几乎所有可检测到的细胞外信号调节激酶 (ERK) 磷酸化，ERK 是 KRAS 的关键下游效应器，导致携带KRAS p.G12C 肿瘤的小鼠持久完全肿瘤消退。