蛋白酶体抑制可提高艾乐替尼在ALK/TP53 突变NSCLC 中的疗效

　　根据发表在《临床癌症研究》上的一项研究结果，伴随的ALK重排和TP53突变与非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者相比，仅与ALK重排患者更差的艾乐替尼治疗结果相关。来自体外和动物模型的数据表明，在ALK和TP53改变共存的情况下，蛋白酶体抑制剂(如伊沙佐米)可能会增加艾乐替尼的疗效。

　　艾乐替尼是一种 ALK 抑制剂，现在是晚期ALK重排 NSCLC患者的标准一线治疗药物。先前的报告表明，ALK和TP53畸变的存在可能会降低艾乐替尼治疗 NSCLC 的疗效。本研究的目的是确定伴随的基因改变对 ALK 抑制抗性的影响以及如何克服它。

　　研究作者评估了 7011 名 NSCLC 患者的数据，重点是 90 名ALK重排 NSCLC患者，这些患者通过全国性肺癌基因组项目 LC-SCRUM-Japan 接受艾乐替尼治疗。通过下一代测序评估肿瘤 DNA 和 RNA。

　　在体外研究中，研究人员使用EML4–ALK融合阳性 NSCLC 细胞系来评估 p53 功能的作用和蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的活性。使用具有无功能性 p53 的ALK重排 NSCLC产生的皮下肿瘤的小鼠模型来评估伊沙佐米加艾乐替尼的疗效。

　　在 6444 名可评估的患者中，2.5% 患有ALK融合。25.0% 的患者同时存在TP53突变。

　　在接受艾乐替尼治疗的 90 名ALK重排疾病患者中，发现TP53突变的存在导致无进展生存期 (PFS) 显着降低，中位 PFS 为 11.7 个月(95% CI，6.3-未达到 [NR]) 与单独ALK改变组中 NR 的中位 PFS 相比(95% CI，23.6-NR;HR，0.33;95% CI，0.17-0.65;P=.0008) .

　　无论使用何种 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，这些发现都是一致的，在伴随改变的患者队列中，合并的中位 PFS 为 9.2 个月(95% CI，7.4-13.1)，而 27.9 个月(95% CI，19.9) -43.4) 在仅有ALK改变的组中(HR，0.42;95% CI，0.24-0.73;P=.0017)。

　　来自体外研究的数据表明，在具有EML4-ALK融合的NSCLC 细胞系中，由于TP53突变导致 p53 功能丧失导致用艾乐替尼治疗后促凋亡蛋白的表达降低。将野生型TP53引入细胞系恢复了艾乐替尼的功效。添加伊沙佐米还通过表达促凋亡蛋白 Noxa 恢复了艾乐替尼在细胞系中的功效。

　　在具有皮下 NSCLC 肿瘤和伴随ALK和TP53改变的免疫缺陷小鼠中，伊沙佐米联合艾乐替尼治疗导致肿瘤显着缩小，8 个肿瘤中有 3 个完全消退。在仅使用艾乐替尼治疗的组中，肿瘤缩小最初是适度的;肿瘤后来又长出来了。

　　“伴随的TP53突变与艾乐替尼对 TKI 初治ALK重排 NSCLC患者的不利疗效高度相关……并且蛋白酶体抑制剂与艾乐替尼的联合使用在我们的临床前模型中恢复了不利的疗效，”研究作者说。他们总结说，这些数据应该在临床试验中得到验证。