ALK重排肺癌对第三代ALK抑制剂劳拉替尼的多种耐药机制

　　目的：劳拉替尼是第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂，已证明对先前接受第一代和第二代 ALK 抑制剂治疗的 ALK 重排肺癌患者有效。除了ALK激酶域中的复合突变外，驱动劳拉替尼耐药的其他耐药机制仍然未知。我们旨在表征ALK重排肺癌患者对劳拉替尼产生耐药性的机制，并在这种情况下设计新的治疗策略。

　　实验设计：在 5 名对劳拉替尼耐药的患者中研究了耐药机制。使用高通量下一代测序研究纵向肿瘤活检。开发了源自​​患者的模型来表征获得性耐药机制，并生成 Ba/F3 细胞突变体来研究新型ALK化合物突变的影响。在体外和体内评估药物组合策略以克服劳拉替尼耐药性。

　　结果：确定了导致劳拉替尼耐药的多种生物学机制。上皮-间质转化 (EMT) 介导了两种源自患者的细胞系的耐药性，并且对 SRC 和 ALK 双重抑制敏感。我们表征了患者中发生的三种ALK激酶结构域复合突变，L1196M/D1203N、F1174L/G1202R 和 C1156Y/G1269A，对劳拉替尼的 ALK 抑制具有不同的敏感性。我们确定了一种由NF2功能丧失突变引起的新型耐药绕过机制，赋予对 mTOR 抑制剂治疗的敏感性。

　　结论：这项研究表明，对劳拉替尼的耐药机制多种多样且复杂，需要新的治疗策略来根据疾病进展调整治疗方案。