基于卡博替尼的联合疗法治疗肝细胞癌

　　肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌类型，治疗选择有限。卡博替尼是一种口服生物可利用的多激酶抑制剂，现已获得食品和药物管理局 (FDA) 批准用于 HCC 患者。我们在体外和体内评估了单独或联合使用卡博替尼的治疗效果。

　　人类 HCC 细胞系和 HCC 小鼠模型用于评估卡博替尼单独或与 pan-mTOR 抑制剂 MLN0128 或检查点抑制剂抗 PD-L1 抗体组合的治疗功效和靶向分子途径。

　　卡博替尼治疗导致 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠 HCC 的疾病稳定，同时对 Akt/Ras 和 c-Myc 肝肿瘤的疗效有限。重要的是，卡博替尼有效抑制 c-MET 和 ERK 活性，导致 HCC 细胞和 c-Met/β-连环蛋白和 Akt/c-Met HCC 中 PKM2 减少和 p21 表达增加。然而，卡博替尼对抑制 Akt/mTOR 级联反应无效。有趣的是，无论致癌驱动因素如何，卡博替尼都会强烈抑制血管生成。然而，卡博替尼对其他肿瘤微环境参数的影响有限，包括肿瘤浸润性 T 细胞，并且不会诱导程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达。将卡博替尼与 MLN0128 结合导致 c-Met/β-catenin 小鼠的肿瘤消退。相比之下，

　　c-MET/ERK/p21/PKM2 级联反应和 VEGFR2 诱导的血管生成是卡博替尼治疗 HCC 的主要靶点。卡博替尼和 mTOR 抑制剂的联合治疗可能对人类 HCC 有效。