镭 223 和恩杂鲁胺在胫骨内 LNCaP 前列腺癌异种移植模型中的协同抗肿瘤功效

　　背景：Radium-223 dichloride (Ra-223) 是一种靶向 α 疗法，可与骨转移瘤中新形成的骨基质结合，并诱导癌细胞、成骨细胞和破骨细胞中的 DNA 双链断裂。它用于治疗患有去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 和骨转移的男性。恩杂鲁胺 (Enzalutamide ) 是第二代雄激素受体抑制剂，也用于治疗相同的患者群体，目前正在临床试验中研究 Ra-223 和恩杂鲁胺的组合。我们评估了 Ra-223 和恩杂鲁胺在模拟前列腺癌骨转移的 LNCaP 胫内模型中的抗肿瘤功效。以前，在 LNCaP 模型中，当 Ra-223 与阿比特龙和泼尼松联合时，未观察到相加或协同抗肿瘤作用(Suominen 等人，AACR 2020)。

　　方法：LNCaP 前列腺癌细胞被接种到雄性 NOD.scid 小鼠的右胫骨中。基于血清 PSA 将小鼠随机化(n = 9/组)并用载体、Ra-223(330 kBq/kg，iv，Q4W x 2)、恩杂鲁胺(30 mg/kg，po，QD)或用Ra-223 和恩杂鲁胺的联合治疗，持续 28 天。在研究结束时分析血清 PSA 水平并与治疗前水平进行比较。在研究过程中分别测量了血清骨形成和吸收生物标志物 PINP 和 CTX。肿瘤诱导的异常骨面积和 Ra-223 摄取分别由 X 射线和伽马计数器确定。通过显微CT评估健康胫骨。

　　结果：与赋形剂、Ra-223 或恩杂鲁胺单一疗法相比，通过较低的 PSA 水平观察到，联合治疗显示出协同抗肿瘤功效(分别为 p = 0.04、p = 0.008 和 p = 0.002)。发现 Ra-223 和恩杂鲁胺处理之间的统计相互作用(p = 0.003)，证实了协同效应。在联合治疗中，相对于治疗前水平的血清 PSA 变化为载体的 18%。因此，肿瘤诱导的异常骨变化的下降趋势(p = 0.08)与带瘤胫骨(载体的 46%)的联合治疗相关，而在总骨结构/质量上没有观察到变化。健康的胫骨。与单一疗法相比，联合疗法在研究期间对骨代谢生物标志物 PINP 和 CTX 具有最显着的降低作用。

　　结论：与 Ra-223 和恩杂鲁胺单一疗法相比，联合治疗通过降低 LNCaP 胫内模型中的 PSA 水平显示出协同抗肿瘤功效。尽管对肿瘤生长有显着影响，但未观察到联合治疗会损害健康胫骨的骨骼健康。总之，这些临床前结果支持正在进行的该组合的 3 期试验 PEACE III (NCT02194842) 和 ESCALATE (NCT04237584)。