在 FLT3 突变阳性急性髓系白血病中米妥林联合化疗反应的预测磷酸化蛋白质组学特征

　　米哚妥林被批准用于 FLT3 突变阳性 (FLT3+) 急性髓系白血病 (AML)，但在 FLT3 突变阴性 AML 亚群中也观察到了疗效，表明 FLT3 突变不是赋予米哚妥林敏感性的唯一决定因素。我们先前描述的磷酸化蛋白质组学签名在于响应米哚妥林初级AML母显著升高离体(卡萨多等人白血病2018)。该特征包括蛋白激酶 C delta(脱靶的米哚妥林)及其底物GSK3A 上的磷酸化位点。在这项研究中，我们测试了这些磷酸化特征是否可以根据对米多林联合化疗的临床反应对 FLT3+ 患者进行分组。

　　我们从玛格丽特公主癌症中心的白血病组织库获得了 FLT3+ 骨髓 (BM) 和外周血 (PB) 诊断标本(n = 56 例)。这些患者接受标准化疗加米司他林治疗。使用分类机器学习算法分析使用质谱法量化的磷特征，以根据对治疗的反应作为磷特征状态的函数对患者进行分组。还分析了其他特征(例如基因突变、HSC 移植)。使用 Kaplan-Meier 和 Log Rank 检验方法进行差异生存分析。BM 和 PB 样品的磷特征是独立分析的。

　　第一个 ML 模型是基于 Casado 等人研究中描述的签名开发的。该特征阳性患者的生存概率为 243 周，而特征阴性患者的生存概率为 126 周(几何平均值，Log Rank p = 9.88e-05)。由于当前研究中的患者接受了化疗，除了midostaurin，我们还确定了一个由26个磷酸位点(模型2)组成的新特征，与第一个模型部分重叠。模型 2 特征阳性患者的生存时间明显长于阴性患者(269 周 vs 76 周，PB 的 Log Rank p = 1.30e-05 和 241 vs 56，BM 标本的 Log Rank p = 2.13e-09，表) .没有其他特征能像模型 2 那样清晰地区分生存。

　　我们已经确定了具有进一步分层 FLT3+ AML 以用于米多林治疗的磷酸化特征。PRKCD 信号成分在签名中的存在为敏感病例中的米哚妥林活性提供了基本原理。还将对 FLT3 突变阴性病例进行分析，以验证该组中的特征。