尽管在 MSSCRC 中缺少 PFS 终点，但瑞戈非尼/Pembrolizumab 组合表明具有激发性 OS

　　评估 pembrolizumab (Keytruda) 和瑞戈非尼(Stivarga) 治疗微卫星稳定型结直肠癌 (MSSCRC) 患者的最大试验 (NCT03657641) 的结果显示，尽管未达到该试验的中位总生存期 (OS) 和疾病控制持续时间，根据 Afsaneh Barzi 医学博士在 2022 年胃肠道癌症研讨会期间的预先设定的无进展生存期 (PFS) 终点。1

　　中位随访时间为 8.1 个月，中位 PFS 为 2.0 个月(95% CI，1.8-3.5)。这不符合预先设定的 2.85 个月的 PFS;然而，研究人员报告称，中位 OS 为 9.6 个月(95% CI，4.5-15.0)。

　　“虽然我们没有任何患者对治疗有反应，但 49% 的患者病情稳定，疾病稳定的中位持续时间为 2.9 个月 [95% CI，0.2-18.8]，”该系副教授 Barzi 说加利福尼亚州杜阿尔特希望之城综合癌症中心内科肿瘤学和治疗学研究部主任。

　　尽管 CRC 中存在不利的免疫微环境，但来自临床前和临床研究的数据表明，抗血管生成治疗可导致肿瘤微环境中的免疫重建。2,3瑞戈非尼和派姆单抗联合使用是治疗 MSSCRC 患者的合理方法。

　　单臂、开放标签研究由两部分组成：I 期和 II 期。I 期使用标准的 3 × 3 设计，在 21 天中有 14 天给予 80 mg、120 mg 和 160 mg 的瑞戈非尼。Pembrolizumab 每 3 周给予 200 mg。II 期部分在 21 天中有 14 天提供 80 mg 的瑞戈非尼，每 3 周提供 200 mg 的派姆单抗。

　　第一阶段的主要终点是确定推荐的第二阶段瑞格非尼剂量。在第二阶段，主要终点是 PFS。两个阶段的次要终点是 OS 和客观缓解率 (ORR)。该研究显示 PFS 从 1.9 个月提高到 2.85 个月。符合条件的患者未使用过瑞格非尼和免疫检查点抑制剂，且 ECOG 表现状态必须为 0 到 1。

　　患者入组于 2021 年 7 月完成，在分析时，共有 74 名患者入组，其中 73 名患者符合条件。Barzi 说，截至 2021 年 12 月，9 名患者仍在接受治疗。

　　推荐的 II 期剂量人群 (RP2D) 中有 70 名患者。中位年龄为 54 岁(范围为 23-81 岁)，51% 为女性。大多数 (53%) 患者为白人，21% 为亚裔，12% 为黑人，11% 为西班牙裔。71% 有RAS突变，治疗的中位线为 2(范围，1-5)。82% 接受过手术，32% 接受过放射治疗。Barzi 还指出，患者的疾病负担很重，超过 75% 的患者患有超过 2 个器官的疾病。

　　关于安全性，44% 的患者经历了 3 级和 4 级毒性，影响皮肤的任何级别的最常见不良事件 (AE) 是手足综合征(23 名患者)、皮疹(12 名患者)和瘙痒(11 名患者) )。在这个人群中没有意外的安全信号。

　　事后亚组分析显示，没有肝转移的患者和接受过放疗的患者获得了更长的 PFS。Barzi 说：“尽管之前已经报道过缺乏肝转移作为该人群中 PFS 更好的预测指标，但我们观察到之前的放射治疗已经脱颖而出。”

　　在既往接受过放疗的患者人群中，中位 PFS 为 4.4 个月，而未接受过放疗的患者为 1.8 个月。同样，该亚组的中位 OS 未达到，而未接受过放疗的患者为 5.6 个月。

　　“重要的是要断言这些是事后分析，应该注意结果可能不准确，”Barzi 警告说。

　　正在进行的研究正在研究该患者群体中的生物标志物，以确定可能从这些治疗中受益的患者亚组。