研究揭示了癌症如何抵抗靶向治疗

　　科学家们已经揭示了癌症如何抵抗 PARP 抑制剂，这是一种用于治疗全球数千名患者的精准药物。

　　他们的研究发现，一些癌细胞可以通过去除捕获在其 DNA 上的 PARP 蛋白来躲避 PARP 抑制剂的影响。

　　研究人员认为，现有的药物——包括一种用于治疗酒精成瘾的药物——有可能通过阻止癌细胞去除 PARP 来使 PARP 抑制剂更有效。

　　将来，这些发现还可以帮助预测哪些患者更有可能对 PARP 抑制剂产生反应。

　　该研究由伦敦癌症研究所的科学家领导，发表在《自然细胞生物学》上，由英国癌症研究中心资助，并得到了 Breast Cancer Now 的额外支持。

       PARP抑制剂

　　PARP 抑制剂，包括奥拉帕利和鲁卡帕利，用于治疗一些患有卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的患者——通常是遗传了有缺陷的 BRCA1 或 BRCA2 基因的患者。

　　迄今为止，全球已有超过 30,000 名患者接受了奥拉帕尼治疗。

　　PARP 抑制剂靶向 PARP1，这是一种 DNA 修复工具——使其失活并将其锁定在适当的位置，被困在 DNA 上。这不仅会阻止 DNA 修复，而且将 PARP1 捕获到 DNA 上最终会导致癌细胞死亡。但 PARP 抑制剂并非对所有人都有效，据估计，超过 40% 的 BRCA1 或 BRCA2 基因有缺陷的患者对它们没有反应。

　　为了更好地理解这一点，癌症研究所 (ICR) 的 Chris Lord 教授和他的团队使用细胞系和蛋白质分析技术来了解癌细胞如何产生抗药性。

       p97的作用

　　他们寻找仅在 PARP1 被捕获时才附着在其上的蛋白质，这可能在将其与 DNA 分离时发挥作用。研究小组发现，一种名为 p97 的小分子可以在从 DNA 中提取 PARP1 中发挥关键作用，从而使癌细胞免于破坏。

　　研究人员想看看如果最后一个阶段被阻止会发生什么。他们使用了一种人类“类器官”，这是一种由患有三阴性乳腺癌和 BRCA1 突变的患者的组织制成的微型肿瘤;可能有资格接受 PARP 抑制剂治疗的人。

　　阻断 p97 使癌细胞更容易受到 PARP 抑制剂 talazoparib 的影响，这表明了解决治疗耐药性的潜在途径。例如，1nM 剂量的 talazoparib 可杀死约 30% 的癌性类器官，但与名为双硫仑的 p97 抑制剂联合使用时，这一比例高达 90%。这一发现表明，双硫仑是一种常用于治疗酒精成瘾者的药物，可以与 PARP 抑制剂联合使用，以提高成功治疗的机会。

　　对于 Lord 教授和他的团队来说，下一个挑战是将他们对 PARP 抑制剂耐药性的新理解转化为预测哪些患者应该接受 PARP 抑制剂治疗，以及哪些人接受不同的癌症治疗会更好。

       剪裁疗法

　　伦敦癌症研究所癌症基因组学教授 Chris Lord 教授说：

　　“PARP 抑制剂是当今癌症治疗中最令人兴奋的精准医学类别之一，但我们现在才更全面地了解它们为何对某些患者有效，而对另一些患者无效。

　　“既然我们已经发现了 p97 在控制 PARP 抑制剂耐药性方面的作用，我们可以在未来提供可以挽救更多生命的治疗方法。

　　“我们相信我们的研究结果将帮助我们预测哪些患者应该接受 PARP 抑制剂，哪些患者可能需要将 PARP 抑制剂与其他药物联合使用才能获得成功治疗的最佳机会，或者哪些患者可能会更好地接受不同的治疗。”

了解阻力背后的机制

　　英国癌症研究中心首席执行官 Michelle Mitchell 说：“我们的科学家在 25 年前帮助发现了 BRCA 基因。现在我们有了针对这种突变的药物，挽救了许多生命。

　　“但我们知道，即使是最好的治疗方法，癌症也能迅速胜过。了解耐药性背后的机制很重要，这样我们才能使我们已经拥有的药物更好地发挥作用，并为更多人服务。

　　“使用已经可用的新药物组合是领先癌症一步的明智方法，我们需要更多的研究来了解这种方法对 PARP 抑制剂的有效性。但这项研究的结果是一个很有前途的新通过提供对他们最有效的治疗来增加对患者有利的可能性。”

  “我们希望这项研究能够带来新的治疗选择”

　　Breast Cancer Now 的研究、支持和影响部主任 Simon Vincent 博士说：“遗传了改变基因的人患乳腺癌的风险更高，每年在英国有成千上万的人 BRCA1 或BRCA2基因被诊断出患有这种疾病。

　　“PARP 抑制剂药物对BRCA 基因改变的癌细胞效果很好，但是，它们并不适用于所有人，一些癌症对这种靶向治疗产生抗药性，因此我们继续资助研究以了解耐药性非常重要。令人兴奋的是，这研究表明，目前用于治疗酒精成瘾的药物可以组合使用PARP抑制剂进行治疗乳腺肿瘤引起的改变BRCA基因，更有效。我们希望这项研究将导致新的治疗方案，并以更好的方式为每位患者量身定制治疗方案，以便每个人都能接受最适合他们的治疗。

　　“这一突破证明了世界级研究人员的不懈努力——包括许多现在资助英国乳腺癌的研究人员——他们在过去 20 年中帮助开发了 PARP 抑制剂药物并为这一有希望的发现奠定了基础。”