携带MET外显子 14 跳跃的 非小细胞肺癌中同时发生基因组改变的景观和克隆优势

　　MET外显子 14 跳跃改变 (METex14) 包括一组不同的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中可操作的致癌基因驱动因素。最近的研究已经确定了酪氨酸激酶抑制剂对该患者群体的疗效。METex14 NSCLC中共同发生的基因改变的情况及其对治疗敏感性的潜在影响尚未完全描述。

　　METex14 NSCLC 病例来自三个队列：VISION 试验以及来自 Guardant360 和 GenePlus 的数据集。临床病理特征和METex14 突变位点在数据集之间进行了分析和比较。评估了共同发生的遗传改变和与METex14的克隆关系。

　　在 40,824 例 NSCLC 中，鉴定出692例METex14 病例(1.7%)，其中 Guardant360 中的 332 例、VISION 中的 188 例和 GenePlus 中的 172 例。亚洲与西方队列的人口统计学和突变类型和/或位点相似。MET扩增被发现与对 MET 激酶抑制剂的敏感性相关，在 7.6%-13.8% 的病例中共同发生，而MET 的激酶结构域二次突变在 5%-6%的病例中共同发生。当与METex14共同发生时，EGFR突变通常被确定为显性克隆(78%，9 个中的 7 个)，而当共同发生时，METex14(39%，18 个中的 7 个)和KRAS(44%，18 个中的 8 个)具有相似的克隆优势率。PIK3CA 和 PTEN突变几乎总是亚克隆(89%，18 个中的 16 个)到METex14。此外，在两名患者接受克唑替尼治疗后检测到RET-CCDC6融合和EGFR突变，提示新的耐药机制。

　　METex14 突变经常与其他潜在的驱动致癌基因同时发生，在驱动中观察到不同的克隆优势模式。这种细胞环境可以深入了解METex14 是作为主要致癌驱动因素还是耐药机制，并有助于指导治疗选择。