达沙替尼的作用体现在哪？

　　新型酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼在临床上用于通过凋亡杀死慢性骨髓性白血病和急性淋巴细胞性白血病。显然，许多接受达沙替尼治疗的患者发生贫血。

　　直到现在，达沙替尼在人红细胞中的细胞毒性作用的机制尚未完全了解。由于在人红细胞中发现了许多酪氨酸激酶，因此有理由假设达沙替尼能够诱导人红细胞中的细胞凋亡(或加密)。符合研究的预期，达沙替尼可抑制人红细胞中的酪氨酸激酶，并具有酯酶的早期变性，细胞收缩，由内而外的磷脂酰丝氨酸引起的膜完整性丧失，胞质Ca 2+离子浓度增加([Ca 2+] i)，caspase-3激活并改变细胞氧化还原状态。

　　从机理上讲，[Ca 2+ ] i的增加似乎是达沙替尼介导的加密过程的关键介体，因为外部Ca 2+的消耗可以抑制加密作用。

　　此外，达沙替尼还能够降低人红细胞的膜流动性。为了直接作用于膜，达沙替尼以类似于洋地黄皂苷的方式渗透了RBC幽灵。

　　两者合计，研究首次在这里表明达沙替尼通过Ca 2+负载和膜通透性抑制酪氨酸激酶并诱导人红细胞中的加密。

　　达沙替尼在纳摩尔浓度下会抑制以下激酶：BCR-ABL，SRC家族(SRC，LCK，YES，FYN)，c-KIT，EPHA2和PDGFRβ。根据建模研究，预计达沙替尼与ABL激酶的多种构象结合。

　　在体外，达沙替尼在代表甲磺酸伊马替尼敏感性和耐药性疾病变体的白血病细胞系中具有活性。达沙替尼抑制过表达BCR-ABL的慢性粒细胞白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞系的生长。

　　在测定条件下，达沙替尼能够克服因BCR-ABL激酶结构域突变，涉及SRC家族激酶(LYN，HCK)的替代信号途径的激活以及多药耐药基因过度表达而引起的伊马替尼耐药性。