关于奥拉帕尼的用法剂量安排

　　奥拉帕尼是一种有效的PARP抑制剂，已显示出抗肿瘤活性。早期奥拉帕尼是胶囊制剂，用量是每天两次，每次400mg，患者每天需要服用8×50毫克大胶囊。后来，阿斯利康开发了一种片剂制剂，以促进以更少，更小的单位递送奥拉帕尼剂量(300 mg每日两次; 2×150 mg每日两次;每天4单位)。为何奥拉帕尼片比胶囊用量少?

　　为何奥拉帕尼片比胶囊用量少?使用单一水性溶出介质和标准USP溶出度仪器对胶囊和片剂进行比较，结果表明与片剂相比，奥拉帕尼胶囊制剂的释放速率较慢(阿斯利康未公开数据)。在体外的奥拉帕尼片剂和胶囊制剂的溶出曲线是在进一步讨论的补充支持信息。片剂与胶囊制剂的相对生物利用度的临床研究表明，剂量高达100 mg时，两种制剂的血浆浓度-时间曲线(AUC)值下面积相似，但最大血浆浓度(Cmax片剂配方所显示的值显着更高。

　　剂量> 100 mg时，奥拉帕尼胶囊制剂的暴露量随剂量增加而增加，而奥拉帕尼片剂的暴露量随剂量成比例地增加;因此，它们不是生物等效的。在制剂开发过程中，考虑了奥拉帕尼的低溶解度以及对暴露的潜在影响，特别是在较高剂量下。胶囊剂和片剂剂型均已开发为可配制剂，而不是常规的速释制剂。但是，采用了不同的机制来增强性能。

　　该胶囊由结晶的奥拉帕尼在半固体月桂酰聚乙二醇32甘油酯(LMG)基质中的分散体组成，已显示可增强奥拉帕尼的溶解性。由于溶解度的限制，剂量≥100mg的奥拉帕尼的暴露量与胶囊制剂的暴露量增加不成比例。通过以无定形形式提供奥拉帕尼，可以提高奥拉帕尼在热熔挤出片剂中的溶解度。