进展后继续奥希替尼治疗可延长非小细胞肺癌的生存获益

　　根据德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 118 名患者的回顾性分析，在非小细胞肺癌 (NSCLC) 进展后继续接受奥希替尼 (Tagrisso) 治疗的患者表现出超出初始进展事件的长期获益。 MDACC) 和莫菲特癌症中心和研究所 (MCC)。1

　　共有 76 名患者出现进展，47 名患者继续接受奥希替尼治疗。这些患者的中位第二次无进展生存期 (PFS2) 为 12.6 个月。与停药相比，奥希替尼在进展后继续使用也与更长的总生存期 (OS) 相关(11.2 个月与 6.1 个月，P= .02)。

　　奥希替尼是第三代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，已证明对经典表皮生长因子受体 (EGFR)致敏突变和EGFR耐药性 T790M 突变均有效。然而，尽管它在 NSCLC 中的作用越来越大，但有关该药物耐药机制的数据有限。在这项研究中，Xiuning Le 医学博士、博士及其同事表示，要想成功克服耐药性，就需要全面了解奥希替尼的耐药机制。

　　2014年1月至2017年10月接受奥希替尼治疗的患者选自MDACC的GEMINI数据库和MCC的肺癌数据库。直到 2018 年 2 月 (MDACC) 和 2018 年 1 月 (MCC)，当数据集被锁定用于结果分析时，才收集有关患者人口统计学、既往治疗方案、生存率和当前状态的信息。研究人员报告说，中位年龄为 63 岁，72% 的队列为女性，68% 的人从不吸烟，95% 的人之前接受过 EGFR TKI;具体而言，78% 接受厄洛替尼(特罗凯)。

　　既往 EGFR TKI 治疗失败时间 (TTF) 定义为从开始第一次 EGFR TKI 到因疾病进展 (PD) 或毒性而停止治疗的时间。首次 PFS (PFS1) 定义为从开始使用奥希替尼到 PD 或死亡的时间。对于进展后继续治疗的患者，PFS2 定义为从开始使用奥希替尼到第二次 PD 或死亡的时间。OS1 定义为从开始使用奥希替尼到任何原因死亡的时间。诊断后的 OS (OS Dx) 定义为从诊断出复发性或转移性EGFR突变型 NSCLC 到死亡的时间。

　　中位 PFS1 为 8.4 个月(95% CI，6.7-10.7)，中位 OS1 为 25.2 个月(95% CI，17.5-29.2)。在使用奥希替尼取得进展后，62% 的患者继续接受治疗。中位 PFS2 为 12.6 个月(95% CI，8.3-15.5)，45%(21 名患者)因寡转移进展性病变接受姑息性放疗。

　　研究人员报告说，与未接受放射治疗的患者相比，接受过放射治疗的患者的结局有所改善(PFS2，15.5 个月与 8.2 个月;HR，0.5;95% CI，0.3-31.0;P= .05)。PD 发生在 62% (13/21) 的辐射患者和 77% (20/26) 的非辐射患者中。在接受放射治疗的患者中，最常见的放射部位是肺、纵隔淋巴结、骨和脑。研究人员建议，局部巩固疗法，如放疗，可减少耐药亚克隆肿瘤负荷，而继续使用奥希替尼会抑制敏感细胞。

　　中位随访 39 个月，整个队列的 OS Dx 为 71.9 个月(95% CI，51.4??92.1)，与第一代或第二代的中位 OS 为 19 至 28 个月相比，生存期长得惊人EGFR TKI。

　　研究人员还分析了奥希替尼进展时的基因组分析数据。他们发现细胞周期基因改变(CDK4/6或CCND/E1扩增，或CDKN2A缺失)与更差的结果相关，这表明需要为这些患者提供新的治疗选择。

　　在 T790M 保留组中，先前定义的奥希替尼耐药EGFR突变是最常见的耐药机制。这些突变仅在 T790M 保留的病例中观察到，研究人员报告说这种关联具有统计学意义(11/19 对 0/21，P<.001)。他们观察到，在大多数 T790M 保留病例中，耐药性与通过已知耐药性三级突变(例如 C797S)持续激活的EGFR相关。相比之下，T790M 丢失病例的耐药性通过多种且主要是EGFR独立机制发生。

　　与第一代 EGFR 抑制剂相比，发现奥希替尼的耐药机制主要与EGFR无关，包括MET扩增、PI3K 通路激活和上皮间质转化。

　　研究人员表示，在进展后继续使用奥希替尼，单独或与放疗联合使用，可能会为选定的患者提供长期的临床益处。他们建议需要进一步研究，特别是考虑到奥希替尼在治疗EGFR突变晚期 NSCLC中的作用越来越大。