奥希替尼在临床中的效果和安全性

　　第一代和第二代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是具有敏感EGFR突变(即外显子 19)的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的循证一线治疗缺失或 L858R)。然而，对 EGFR TKI 单药治疗的获得性耐药总是在一年的中位时间范围内发生。

常见的生物抗性形式是通过选择携带EGFRT790M 突变的肿瘤克隆，出现在 > 50% 的重复活检中。EGFR的存在T790M 突变使吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的抑制活性无效。通过探索一系列与 EGFR 的氨基酸残基 C797 结合并优先抑制 EGFR 突变形式而不是野生型受体的共价嘧啶 EGFR 抑制剂，已经鉴定出一类新的第三代 EGFR TKI。

我们回顾临床的快速发展和第三代EGFR TKI 奥希替尼(osimertinib)用于治疗非小细胞肺癌与的批准EGFR-T790M。

　　奥希替尼(osimertinib)已被证明在体外和小鼠模型中具有显着的抗EGFRL858R 或外显子 19 缺失和复合EGFRL858R+T790M 或外显子 19 缺失+T790M 肿瘤的活性，同时对野生型 EGFR 的活性显着降低。

基于有希望的临床前数据，启动了 I 期 AURA 试验，以评估奥希替尼在局部晚期或转移性EGFR突变 NSCLC患者中的安全性和有效性，这些患者在接受首次或第二代 EGFR TKI 。该研究共包括来自日本、韩国、台湾、法国、西班牙、德国、澳大利亚、英国和美国的 33 个地点的 253 名患者

　　该研究包括两个队列。剂量递增队列包括 31 名患者，剂量扩展队列包括 222 名接受奥希替尼治疗的患者，奥希替尼的剂量范围为每天 20 毫克至 240 毫克。奥希替尼显示出有希望的疗效，ORR 为 51%。在评估疾病反应的 239 名患者中，1 名患者表现出完全反应，122 名 (51%) 出现部分反应，78 名 (33%) 病情稳定，34 名 (14%) 出现疾病进展，4 名 (2%) 可以不予评估。

亚洲和非亚洲患者的 ORR 相似(50% 对 54%)。在检查的每个剂量水平下，反应率也相似。根据所有奥希替尼剂量水平的反应率相似的数据以及 160 毫克和 240 毫克每日剂量的毒性增加，未来研究采用每日 80 毫克的剂量，

　　奥希替尼(osimertinib)在肿瘤携带EGFRT790M 突变的患者中表现出改善的疗效。在申办者集中检测并评估疾病反应的 127 名确诊为EGFRT790M 的患者中，ORR 为 61%。中心检测中未检测到EGFRT790M 突变的患者的 ORR 仅为 21%。总体而言，中位 PFS 为 8.2 个月。EGFRT790M 突变阳性肿瘤患者的中位 PFS 为 9.6 个月，而没有突变的患者的中位 PFS 为 2.8 个月。