研究探索在 ccRCC 中向派姆单抗加乐伐替尼添加 HIF-2α 抑制剂或抗 CTLA-4 疗法

　　目前正在进行一项 3 期试验，以确定 belzutifan (Welireg)、乐伐替尼(Lenvima) 和 pembrolizumab (Keytruda) 或乐伐替尼、pembrolizumab 和 quavonlimab (MK-1308) 的三联组合与单独使用乐伐替尼和 pembrolizumab 相比的疗效根据 2021 年国际肾癌研讨会：北美的海报，晚期透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的治疗。1

　　与舒尼替尼 (Sutent) 相比，PD-1 抑制剂派姆单抗和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼的组合显示出优越的生存获益。然而，尽管取得了这一进展，但大多数晚期 ccRCC 患者将经历疾病进展。添加抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4、quavonlimab 或缺氧诱导因子 2a 抑制剂 belzutifan 可能会提高存活率。

　　随机、平行分配的 3 期试验 (NCT04736706) 预计招募 1431 名患者，预计完成日期为 2026 年 10 月。该研究的主要终点是根据 RECIST v1.1 和总体的无进展生存期 (PFS)生存(OS)。次要终点包括根据 RECIST v1.1 的客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间以及安全性和耐受性。2

　　在研究期间，患者将按 1:1:1 随机分配到 3 个组中的 1 个组中。在第 1 组(n = 477)中，患者将接受 pembrolizumab 400 mg、belzutifan 120 mg 和乐伐替尼20 mg。Pembrolizumab 将每 6 周静脉内 (IV) 给药一次，最多给药 18 次，而 belzutifan 和 lenvatinib 将每天给药一次，直到疾病进展停止。

　　在第 2 组(n = 477)中，患者将接受 pembrolizumab 400mg 和 quavonlimab 25mg 加乐伐替尼 20mg 的复合制剂。复合制剂将每 6 周通过 IV 给药一次，最多给药 18 次。乐伐替尼每天服用一次，直至疾病进展或停药。

　　在第 3 组(n = 477)，即对照组，患者将接受派姆单抗 400 毫克加乐伐替尼 20 毫克。派姆单抗将每 6 周通过静脉给药一次，最多给药 18 次，而乐伐替尼将给药直至疾病进展或停药。

　　在安全性评估方面，将在整个研究过程中以及停止治疗后 90 天内监测不良事件 (AE)。为了确定疗效，患者将在第 12 周接受肿瘤成像，然后每 6 周一次直到第 78 周，然后每 12 周一次。如果基线时骨成像为阳性，随后的骨成像将在第 18 周进行，然后在第 78 周每 12 周进行一次。在第 78 周之后，将每 24 周进行一次成像，直到疾病进展。随机化后将进行脑成像，以确认基线时脑转移患者的完全缓解。1

　　停止治疗后，将在 30 天内进行安全随访。将在治疗中断后 60 天和 90 天进行额外的安全性随访。

　　功效分析人群将由所有随机分配的患者组成，并且将使用分层对数秩检验计算 PFS 和 OS。此外，将使用分层 Cox 比例风险模型估计危险无线电。ORR 将在分层 Miettinen 和 Nurminen 方法中计算，分层按样本大小加权。

　　将在所有接受 1 剂或多剂研究治疗的随机分配患者中计算安全性，并将使用分层方法分析结果。此外，将使用 Miettinen 和 Nurminen 方法进行分析，以提供经历 AE 的患者百分比的治疗间差异。

　　为了参加，患者必须年满 18 岁，患有局部晚期或转移性 ccRCC，有或没有肉瘤特征，根据 RECIST v1.1 可测量的疾病，没有针对晚期 ccRCC 的既往全身治疗，并且 KPS 评分为 70%或者更多。已知其他恶性肿瘤、中枢神经系统转移、在研究干预的玻璃料剂量前 2 周或更短时间接受放疗、缺氧或有临床意义的心脏病的患者不符合参与资格。