奥拉帕尼改善 HRR 突变 mCRPC 的放射学 PFS

　　与恩杂鲁胺 (Xtandi) 或醋酸阿比特龙 (Zytiga) 相比，奥拉帕尼 (Lynparza) 在具有同源重组的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中显示出具有统计学意义和临床意义的放射学无进展生存期 (rPFS) 改善修复 (HRR) 基因突变，并在先前使用雄激素受体 (AR) 抑制剂的治疗中取得进展，达到 III 期 PROfound 试验 (NCT02987543) 的主要终点。1

　　与默克 (MSD) 联合开发奥拉帕尼的公司阿斯利康 (AstraZeneca) 在一份新闻稿中表示，发现 PARP 抑制剂的安全性和耐受性特征与先前研究中观察到的一致。PROfound 的完整数据预计将在即将举行的医学会议上公布。

　　“对于患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性来说，这种疾病仍然是致命的，尤其是在那些新的激素抗癌治疗失败的人中。该试验是任何 PARP 抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的唯一一项积极的 III 期试验，在这种情况下，对新的有效疗法的需求很高，”José阿斯利康肿瘤研发执行副总裁巴塞尔加医学博士、博士在新闻稿中表示。“PROfound 试验还证明了基因组检测在这一高危患者群体中的潜在价值。我们期待很快与全球卫生当局讨论这些结果。”

　　前瞻性、多中心、开放标签、III 期 PROfound 试验包括 340 名 mCRPC 患者，这些患者在先前的激素抗癌治疗中出现进展。研究人员以 2:1 的比例将患者随机分配接受奥拉帕尼或恩杂鲁胺或阿比特龙。患者必须在参与 HRR 通路的 15 个基因中的 1 个发生突变，包括BRCA1/2、ATM和CDK12。

　　奥拉帕尼以 300 毫克每天两次给药，恩杂鲁胺以 160 毫克每天一次给药，阿比特龙以 1000 毫克每天一次给药。为符合入选条件，患者既往接受醋酸阿比特龙和/或恩杂鲁胺治疗出现进展，接受过 LHRH 类似物或双侧睾丸切除术的持续治疗，在接受雄激素剥夺治疗时在研究开始时出现影像学进展，以及肿瘤组织中存在符合条件的 HRR 突变。

　　那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗、接受过破坏 DNA 的细胞毒性化疗、在过去 5 年内患有另一种恶性肿瘤并且已知脑转移的患者被排除在招募之外。

　　主要终点是BRCA1/2或ATM突变患者的 rPFS，通过盲法独立中心审查使用 RECIST 1.1 和 PCWG3 标准或死亡;次要终点包括客观反应率 (ORR)、疼痛进展时间、总生存期 (OS)、rPFS 和不良事件 (AE)/严重 AE 以及临床化学和血液学参数的收集。

　　2016 年，FDA 先前授予奥拉帕利突破性疗法认定，用于治疗接受过基于紫杉烷类化疗且至少接受过恩杂鲁胺或阿比特龙的BRCA1/2或ATM突变 mCRPC 患者。

　　这一指定是基于开放标签、单组、两阶段、多中心、II 期 TOPARP-A 研究的结果，其中 PARP 抑制剂在具有 DNA 修复缺陷的患者亚组中引发了近 90% 的 ORR .2

　　在这项试验中，奥拉帕尼在 50 名 mCRPC 患者中进行了检查，这些患者的疾病在 1 或 2 个化疗方案后出现进展。患者的 ECOG 体能状态为 0 至 2，并且都曾接受过多西他赛。大多数患者 (98%) 之前接受过阿比特龙或恩杂鲁胺治疗，58% 的患者接受过卡巴他赛 (Jevtana)。

　　在接受 ≥ 1 剂奥拉帕尼治疗的 49 名可评估患者中，ORR 为 33%(n = 16)。中位随访 14.4 个月，中位 OS 为 10.1 个月，中位治疗持续时间为 40 周，12 名患者接受奥拉帕尼治疗 >6 个月，4 名患者接受药物治疗 >12 个月。总共有 22% 的患者前列腺特异性抗原减少了≥50%。

　　此外，49 名患者中有 16 名 (33%) 在 DNA 修复基因中有纯合缺失、有害突变或两者兼有。这 16 名患者中有 14 名 (88%) 对奥拉帕尼治疗有反应。7 名患者携带BRCA2突变，5 名患者有ATM畸变，2 名患者有ATM突变且没有种系事件。

　　结果显示，奥拉帕尼治疗的生物标志物阳性组的中位 rPFS 为 9.8 个月，而生物标志物阴性组的中位 rPFS 为 2.7 个月(P<.001)。同样在生物标志物阳性患者中，中位 OS 为 13.8 个月，而生物标志物阴性组为 7.5 个月(P= .05)。

　　关于安全性，3/4 级治疗相关 AE 包括贫血 (20%)、疲劳 (12%)、白细胞减少 (6%)、血小板减少 (4%) 和中性粒细胞减少 (4%)。此外，26% 的患者需要将剂量减至 300 毫克，每天两次。在这 13 名患者中，有 3 名需要第二次将剂量减至 200 毫克，每天两次。6% 的患者因 AE 而永久停止治疗。

　　Olaparib 目前已被 FDA 批准作为铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，无论BRCA状态如何;作为对铂类化疗有反应后BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗;用于治疗先前接受过化疗的生殖系BRCA突变、HER2 阴性转移性乳腺癌患者。

　　正在进行的研究正在其他前列腺癌研究中探索奥拉帕利，例如 III 期 PROpel 试验 (NCT03732820)，该试验正在评估 PARP 抑制剂与阿比特龙联合作为 mCRPC 的一线疗法。