奥希替尼(AZD9291)的耐药机制比一代TKI复杂

　　在我国肺癌患者中，EGFR突变检出率可达50.3%，在非吸烟腺癌患者中，可达74.5%。长期以来，关于一线治疗选择各有所好，但最重要的是要因病人而异，为其选择最合适的治疗。因此NCCN指南以及CSCO指南中，关于EGFR敏感突变人群一线治疗可选靶向药物有一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼，二代药物阿法替尼、达可替尼及三代靶向药物奥希替尼(AZD9291)，这些推荐的循证医学证据级别都是较高的。但靶向药终究会耐药。

　　驱动基因的获得性耐药机制主要分为以下几类：驱动基因的二次突变、旁路激活、下游信号通路改变以及组织学类型转化。一代EGFRTKI耐药机制目前是较为明了的，其中，最重要的是EGFR T790M突变，可高达60%，其次为Met扩增和小细胞的转化等。

对于获得性EGFR T790M阳性的患者，NCCN指南及CSCO指南推荐奥希替尼作为标准治疗。至于旁路激活耐药机制，最重要的是MET扩增，沃利替尼是一种有前景的MET抑制剂，临床研究正在进行。二代 EGFR TKI 的耐药机制报道很少。小样本量研究提示，阿法替尼治疗后EGFR T790M突变的发生率在36%-43.2%不等;还有一种耐药机制是C797S的突变。

达可替尼的耐药机制尚无系统的临床报告，仅有小样本报道，T790M突变的概率为8/15。

　　三代EGFR TKI奥希替尼的耐药机制比较复杂，主要有C797S以及Met扩增等。有研究提示，EGFRT790M的丢失与较短的PFS相关，EGFR T790M清除的患者较仍存在T790M的患者的中位PFS短，分别为5.54 vs 7.06个月。另外，一线使用奥希替尼治疗，主要的耐药机制为Met扩增和EGFR C797S突变，其他机制主要包括HER2扩增、PIK3CA及RAS突变等，目前未见获得性EGFR T790M的证据。