宁尼替尼和吉非替尼联合用药

　　宁尼替尼是用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的酪氨酸激酶抑制剂。研究旨在探讨NSCLC患者中宁尼替尼和吉非替尼的药物相互作用以及N-去甲基化ningetinib(M1)高血浆暴露的机制。

　　方法：招募非小细胞肺癌患者，使用体外模型进行代谢和转运测定。氘化的M1用于研究宁尼替尼和吉非替尼对ICR小鼠M1外排的影响。

　　结果：尼替尼与吉非替尼合用后，M1的血浆暴露降低了80%，而宁尼替尼的血浆暴露没有受到影响。体外实验表明CYP1A1主要负责M1的形成。吉非替尼被证明是CYP1A1的强抑制剂，K i值为0.095μM。M1被确定为外排转运蛋白P-gp和BCRP的底物，而宁尼替尼和吉非替尼被证明是它们的抑制剂，这与小鼠的结果一致。但是，在存在尼替尼的情况下，吉非替尼对体内流出的抑制作用可忽略不计。

　　结论：血浆中M1的高暴露归因于nitetinib对M1外排的抑制作用及其组织亲和力低。吉非替尼联合给药可抑制M1的形成，但由于M1在体内的代谢率低，因此不影响nitetinib的药代动力学。抑制CYP1A1可能会增加目标组织中奈替尼的浓度，应评估奈尼替尼与吉非替尼联合的长期安全性和疗效。