奥希替尼耐药机制介绍

　　对于EGFR阳性的肺癌患者而言，EGFR抑制剂并不陌生。目前已有三代EGFR-TIKs药物在临床中应用。大部分患者接受第一、二代EGFR-TKI治疗在10-12个月会出现耐药，以奥希替尼(Tagrisso)为代表的第三代EGFR-TKI为晚期非小细胞肺癌耐药迎来了新的曙光，但也不可避免9-13个月无疾病进展期后耐药的发生。怎么办呢?探索耐药机制可帮助延缓耐药。

　　第一、二代EGFR-TKI治疗出现耐药最常见的机制为EGFR基因20外显子T790M突变，而奥希替尼的出现为患者带来的新选择。研究发现第三代EGFR-TKI耐药机制复杂多样，目前已经确定的分为EGFR依赖的耐药机制，如EGFR突变、扩增和缺失，以及非EGFR依赖的耐药机制，旁路基因突变、组织学转化和表型转变。奥希替尼耐药后MET扩增和C797S突变占比最多，后续治疗方案，也应主要克服这两种基因突变。在今年的ASCO大会上，我们看到了很多第三代EGFR-TKI耐药后相关新药的早期报道，并获得了令人兴奋的研究数据。

　　JNJ-372是一种新型的EGFR/C-MET双特异性抗体。1期临床试验的结果发现，JNJ-372在第三代EGFR-TKI耐药的患者有一定的疗效。U3-1402是一种靶向HER3抗体。1期临床试验的结果发现，U3-1402对于靶向耐药的非小细胞肺癌患者中耐受性良好并具有一定抗肿瘤活性。随着EGFR-TKIs在肺癌治疗中的广泛应用，如何优化耐药后续治疗方案是亟待突破的重要问题。从以上两个利用新作用机制的抗体临床试验表现来看，奥希替尼耐药后并不是“无药可续”，不断深入了解耐药机制可以为患者探索更好的治疗方案。