奥希替尼的作用效果说明书

　　  介绍AZD9291(奥希替尼)是第三代且选择性突变的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对先前用EGFR TKI治疗失败的EGFR T790M突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者有效。但是，获得对AZD9291的抗性是不可避免的。在这项研究中，我们确定了EGFR T790M突变型NSCLC 对AZD9291的获得性抗性机制。

　　方法在第一阶段试验(NCT01802632)中，四名同时患有EGFR外显子19缺失和EGFR T790M突变且对第一代EGFR TKI产生耐药性的患者接受了AZD9291，剂量为20至80 mg / day。获得治疗前后的配对肿瘤样品以评估EGFR修饰，替代途径激活和组织学转化。使用Sanger测序，荧光原位杂交，实时聚合酶链反应和靶向外显子组测序分析遗传变异。

　　结果所有四名患者均达到部分缓解(中位反应持续时间，9个月[范围，9-11个月])，随后显示对AZD9291耐药。EGFR T790M -mutant克隆在三个患者进展过稀AZD9291-抗性肿瘤至低于1%(基线，14%-36%)：一个与损失EGFR LREAT747del / T790M伴随着变换到小-double突变体克隆和两个细胞癌和局灶性成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)分别扩增。保留了EGFR T790M突变克隆，并且在一名病灶进展为AZD9291的患者中EGFR配体过表达。

　　结论在第一代EGFR TKIs治疗失败的EGFR T790M突变型NSCLC 患者中，获得性AZD9291耐药机制包括EGFR T790M突变型克隆丢失，途径替代或组织学转变以及EGFR配体依赖性激活。