乐伐替尼联合依维莫司治疗转移性肾细胞癌效果

       新血管生成是实体瘤生长、进展和转移的必要条件，肾细胞癌（RCC）为血管生成高度活跃的实体瘤代表。因此新血管生成是肾细胞癌（RCC）治疗的重要靶点。

血管生成信号传导途径的抑制剂，可用作RCC治疗药物。两种最常用的代表是多激酶抑制剂（MKI）乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）和mTOR抑制剂依维莫司。

       这两类药物已在临床试验中进行了广泛研究。结果证实，单药依维莫司可延长无进展生存期（PFS），依维莫司和乐伐替尼联合治疗可改善晚期RCC患者的无进展生存期PFS和总生存期（OS）。因此，美国食品和药物管理局（FDA）批准将乐伐替尼和依维莫司联合用于治疗转移性RCC（mRCC）。无论先前的抗血管生成疗法如何，依维莫司还适用于疾病进展期间mRCC的治疗。

       乐伐替尼和依维莫司可用作mRCC的二线治疗。单独使用乐伐替尼其抗血管生成和抗肿瘤活性不足以治疗mRCC，可以通过与mTOR抑制剂依维莫司组合来增强其活性。在RCC小鼠移植瘤研究中，乐伐替尼和依维莫司组合比单药更能抑制人内皮细胞生长、微管形成、VEGF信号传导和肿瘤生长。

       批准用于mRCC的一线和二线治疗的mTOR抑制剂是依维莫司和替西罗莫司。仅推荐预后不良的患者使用mTOR抑制剂作为一线治疗。2009年3月，美国FDA批准依维莫司作为一线治疗失败时晚期RCC的二线治疗。特别地，如果使用VEGF靶向药物一线治疗失败，依维莫司可用于mRCC患者的二线治疗。证据表明，在一线治疗失败后，依维莫司的中位PFS与安慰剂相比改善约2个月；但作为一线治疗与安慰剂相比没有显示出治疗效果。

       依维莫司和乐伐替尼组合改善无进展生存期PFS和总生存期OS。一项多中心II期随机对照试验发现，依维莫司和乐伐替尼组合的中位PFS为14.6个月，而依维莫司作为二线单药治疗为5.5个月（HR：0.40;95％CI：0.24-0.68;p=0.0005）。回顾性盲法评估发现，与单独接受依维莫司治疗相比，接受乐伐替尼和依维莫司联合治疗的患者PFS显著改善。I期试验探讨了使用乐伐替尼和依维莫司联合治疗mRCC作为二线治疗的效果。最大耐受剂量（MTD）是每天18mg乐伐替尼/5mg依维莫司。部分反应率为30％（95％CI：11.9-54.3％）。中位PFS为330天（95％CI：157-446天）。6个月PFS率为72.1％（95％CI：48.8-95.4％），12个月PFS率为49.5％（95％CI：22.7-76.2％）。 

       然而，这两种药物都有不良反应。美国FDA列出了依维莫司和乐伐替尼联合治疗的各种不良事件（AE）：高血压，恶心和呕吐，食欲降低，体重减轻，胃肠道问题（如腹泻或腹痛），呼吸困难，咳嗽，口腔炎，蛋白尿，出血事件，关节和肌肉疼痛，疲劳，水肿和皮疹。

       高血压是依维莫司和乐伐替尼联合治疗的常见不良事件（43％），而单用依维莫司治疗的患者中有10％、单用乐伐替尼治疗的患者中有48％发生高血压。因此，FDA将高血压标为乐伐替尼的不良事件，建议在乐伐替尼治疗前控制血压，在发生3级高血压时停用乐伐替尼。

       高血压细分为不同等级。3级高血压对患者构成严重威胁。联合治疗组有29％的患者收缩压≥160mmHg，21％的患者舒张压≥100mmHg（2级高血压）。联合治疗组患者中有13％发生3级高血压，而单用依维莫司治疗的患者中有2％发生3级高血压。

       高血压是最常见的不良事件之一。II期随机对照试验显示，先前VEGF单药治疗失败的mRCC患者中，联用乐伐替尼和依维莫司为14.6个月，单用依维莫司为5.5个月，PFS显著改善，（HR 0.40;CI：0.24-0.68）。研究组中，OS没有显著差异。