劳拉替尼(Lorlatinib)在晚期非小细胞肺癌中的ALK效果和耐药突变

　　  劳拉替尼 (Lorlatinib）是一种有效的脑渗透性第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)/ ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在晚期ALK阳性非小细胞肺癌中具有强大的临床活性，包括先前失败的患者ALK TKIs。尚未确定对洛立铂的反应的分子决定因素，但临床前数据表明ALK抗性突变可能代表先前治疗的患者的反应的生物标志物。

　　从来自洛非拉比的登记II期研究的198名ALK阳性非小细胞肺癌患者中收集基线血浆和肿瘤组织样品。我们使用Guardant360 分析了血浆DNA的ALK突变。使用以ALK突变为中心的下一代测序分析来分析肿瘤组织DNA 。根据ALK突变状态评估客观反应率，反应持续时间和无进展生存期。

　　大约四分之一的患者通过血浆或组织基因分型检测到ALK突变。在患有克唑替尼耐药性疾病的患者中，使用血浆或组织基因分型，具有和不具有ALK突变的患者中洛立铂的功效是相当的。相反，在1个或更多第二代ALK TKI失败的患者中，ALK突变患者的客观缓解率更高(62%vs 32%[血浆]; 69%vs 27%[组织])。基于血浆基因分型的有和没有ALK突变的患者的无进展生存期相似(中位数，7.3个月v5.5个月; 通过组织基因分型鉴定的ALK突变患者的危险比，0.81)但显着更长(中位数，11.0个月对 5.4个月;风险比，0.47)。

　　在1个或更多第二代ALK TKI失败的患者中，与没有ALK突变的患者相比，lorlatinib对ALK突变患者的疗效更高。在第二代TKI失败后对ALK突变进行肿瘤基因分型可以鉴定更有可能从洛瑞铂中获得临床益处的患者。