卡博替尼通过调节P-糖蛋白的功能来逆转肝癌细胞的耐药性

背景与目的：

　　卡博替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已进入III期临床试验，用于治疗肝细胞癌(HCC)。本研究评估了卡博替尼对P-糖蛋白(P-gp)介导的多药耐药(MDR)逆转的机制作用。

方法：

　　CCK-8测定和肿瘤异种移植物分别用于研究体外和体内MDR的逆转。通过荧光显微镜和流式细胞术评估底物保留测定。Western印迹用于检测蛋白质表达水平。通过qPCR测定mRNA表达。使用Pgp-Glo(TM)测定系统研究P-gp的ATP酶活性。使用对接分析评估了卡博替尼在分子水平上与P-gp的结合机制。

结果：

　　卡博替尼增强了P-gp底物药物在HepG2 / adr和HEK293-MDR1细胞中的细胞毒性，但对非P-gp底物没有影响。此外，卡博替尼增加了HepG2 / adr细胞中P-gp底物的积累，但对HepG2细胞没有影响。此外，卡博替尼没有改变P-gp mRNA或蛋白质的表达，但确实刺激了P-gp ATP酶的活性。对接研究表明，卡博替尼和维拉帕米可能在P-gp上部分共享结合位点。卡博替尼的逆转浓度不影响MET，AKT和ERK1 / 2的表达。值得注意的是，卡博替尼增加了阿霉素对裸鼠中过表达P-gp的HepG2 / adr细胞异种移植物的抑制效力。

结论：

　　卡博替尼通过直接抑制P-gp的外排功能逆转P-gp介导的MDR，表明卡博替尼可能有助于逆转HCC和其他癌症化疗中P-gp介导的MDR。