BCL2抑制剂维奈托克在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤疗效如何？

       弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴亚型，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的40%。最常见的标准一线治疗仍然是R-CHOP方案，主要是利妥昔单抗加化疗（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙）。

       大约60-70%的DLBCL患者通过前期治疗治愈。然而，10%-15%的患者表现为原发性难治性疾病，20%-25%的患者在初始缓解后复发。二线治疗的复发或难治性DLBCL的总缓解率为26%，中位总生存期为6.3个月。接受高剂量化疗后进行自体干细胞移植（auto-SCT）的R/R DLBCL患者仅达到约50%的持久缓解。

      对于未治愈、不适合自动SCT或挽救性化疗无效的患者，可考虑进行靶向CD19的CAR-T细胞治疗。虽然自身SCT和CAR-T细胞治疗为患者提供了持久缓解的机会，但许多患者可能不适合进行自动SCT或CAR-T细胞治疗，或者在这些治疗后复发。那么BCL2抑制剂维奈托克在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤疗效如何？

      BCL2蛋白在大约30%的DLBCL患者中过表达。维奈托克是一种高选择性、有效的BCL2口服抑制剂，在一系列NHL亚型中显示出有希望的临床疗效。一项纳入R/R B细胞NHL患者的I.期试验显示，维奈托克在34例R/R DLBCL患者中表现出适度的临床活性（ORR，17.6%，CR占11.8%）。

       大多数 AE 为 1-2 级，3% 的患者报告了 4-56 级事件，并且与剂量无关。最常见的3-4级血液学毒性是贫血（15%）、中性粒细胞减少（11%）和血小板减少（9%）。严重不良事件的发生率不高（均低于3%），主要为低钠血症、流感和下呼吸道感染。

       基于维奈托克的中等临床疗效，一组经过大量预处理的R/R DLBCL患者采用维奈托克联合Pola和利妥昔单抗进行治疗。研究者评估的ORR和CR率分别为65%和38%，中位DOR为5.8个月。中位PFS和OS分别为4.4个月和11.0个月。

       尽管CAR-T疗法在R / R DLBCL中显示出令人印象深刻的活性。只有三分之一的患者达到持久的反应，其余的患者最终会再次复发。 对于接受 CAR-T 治疗的 R/R DLBCL 患者，几乎没有潜在的选择。

      最近，Zhu等报道，基于维奈托克的联合治疗导致ORR为80%，其中30%的患者在CAR-T治疗后达到CR。正在进行的临床试验正在评估维奈托克与其他药物的联合使用，包括利妥昔单抗加伊布替尼（NCT03136497）、奥妥珠单抗加来那度胺（NCT02992522）和R-ICE化疗（NCT03064867）治疗R/R DLBCLs。