克唑替尼耐药后治疗策略

　　对于确定为ALK阳性的肺癌患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大。此类患者首选治疗方案为克唑替尼，入脑性不强。如果出现耐药，可以进行基因检测看看是不是出现二次突变，最常见的是 L1196M 突变，ALK 拷贝数增加，以及新的驱动基因出现(如 EGFR 和 KRAS 突变)等。耐药后可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼。

　　在ALK基因发生突变的非小细胞肺癌患者中，有5%-8%的ALK突变细胞并存有EGFR突变。也有3.9%的EGFR突变患者合并A LK融合。对于这些患者，联合使用EGFR和ALK TKI相对于单独使用任何一种TKI 可以起到更好的抑制效果。但是目前该结论尚缺乏相关大型临床数据的支持。

　　联合化疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者如使用EGFR-TKI出现耐药后，如立即停止EGFR-TKI会导致爆发性进展。出现这种情况的的可能原因是当患者停止EGFR-TKI相关药物后，可导致对EGFR-TKI敏感的细胞再次快速增值，导致肿瘤爆发性生长。这个道理在克唑替尼的使用上也有类似的过程。当然，对于在化疗的同时是否需继续使用克唑替尼，目前还未有确切达安。

　　继续克唑替尼治疗当靶向药物出现耐药后，有相关观点认为这种耐药并不完全。当疾病发生进展时，仍有部分肿瘤细胞能够被靶向药物继续抑制。对肿瘤驱动基因发生突变的非小细胞肺癌患者，在选择更改治疗方案之前，需要思考耐药模式，以防止停用药物后，出现疾病爆发性进展。

　　色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK 阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的 ORR 分别为 66% 和 55%。最近，美国药品食品管理局(FDA)批准色瑞替尼用于 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。

　　在另一项临床试验里， alectinib(艾乐替尼)治疗 ALK 阳性的初治患者，ORR 可达惊人的 93.5%。Brigatinib是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。劳拉替尼(Lorlatinib)是靶向ALK的第三代药物，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。