吉列替尼的耐药解决方案？

吉尔特替尼是世界上唯一一种被批准为单药治疗携带FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复（FLT3-ITD）突变的急性髓系白血病（AML）患者的药物。然而，耐药性在临床上不可避免地发展。西曲伐替尼是一种多激酶抑制剂，正在各种实体瘤的临床试验中进行评估。在本研究中，我们探讨了西曲伐替尼对FLT3-ITD的抗肿瘤活性以及FLT3突变型AML的临床相关耐药性。

在AML细胞系和表达各种FLT3突变体的BaF3细胞中进行生长抑制试验，以评估西曲伐替尼的体外抗肿瘤活性。免疫印迹法用于检测FLT3及其下游途径的活性。进行分子对接以预测FLT3与西曲伐替尼的结合位点。在MOLM13异种移植物小鼠模型和携带不同FLT3突变体的转化BaF3细胞的小鼠模型中评估了西曲伐替尼在体内的生存益处。主要患者样本和患者来源的异种移植物（PDX）模型也用于确定西曲伐替尼的疗效。

西曲伐替尼可抑制FLT3-ITD AML细胞系的细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡。体内研究表明，在MOLM13异种移植物模型和BaF3-FLT3-ITD模型中，西曲伐替尼表现出比吉地替尼更好的治疗效果。

与吉替替尼不同，西曲伐替尼与FLT3的预测结合位点不包括F691残基。西曲伐替尼对FLT3-ITD-F691L突变显示出强大的抑制作用，该突变在体外和体内对吉地替尼和所有其他可用的FLT3抑制剂产生耐药性。

与吉替替尼相比，在细胞因子存在的情况下，西曲伐替尼通过更有效和稳定地抑制p-ERK和p-AKT，保留了对抗FLT3突变的有效活性。此外，在体外和PDX模型中，携带FLT3-ITD的患者母细胞对西曲伐替尼比对吉地替尼更敏感。

我们的研究揭示了西曲伐替尼在FLT3突变型AML中的潜在治疗作用，并为治疗对现有FLT3抑制剂有耐药性的AML患者提供了一种替代抑制剂。