格拉吉布(glasdegib)联合低剂量阿糖胞苷：新诊断的AML ≥ 75岁或合并症

Hedgehog（Hh）信号通路的激活导致蛋白质的释放，这些蛋白质易位到细胞核并促进选定靶基因的转录。Hh及其下游中介物的异常激活发生在癌症干细胞水平，并可能通过维持干细胞静止和存活而产生耐药性。用小分子抑制剂靶向Hh下游蛋白（如平滑蛋白（SMO）或神经胶质瘤相关蛋白（GLI））的临床前研究表明，Hh抑制降低了白血病干细胞的存在。

一项随机II期临床研究，BRIGHT AML 1003，研究了glasdegib联合LDAC与单独LDAC的比较。与venetoclax联合用药类似，glasdegib联合LDAC在年龄较大或有合并症的AML患者中显示出临床活性，这些合并症阻碍了强化治疗的耐受性，联合用药组的CR+CRi率为25%，而单独使用LDAC组为5%。

glasdegib+LDAC的中位OS为8.3个月，而单独使用LDAC的OS为4.3个月（HR，0.46，p = 0.0002）。在一项探索性亚组分析中，作者发现对中高风险AML患者的OS有增强作用。

最常见的（≥ 20%）不良反应和实验室异常中列出了glasdegib+LDAC组与单独LDAC组相比高出2%。

通常，LDAC的选择是留给那些更喜欢治疗而不是最好的支持性护理的体弱不适合的患者。LDAC和venetoclax或glasdegib治疗被批准用于75岁及以上或有严重合并症的患者，这些合并症阻止了使用毒性更强的治疗。

尽管总体有效率有利于LDAC/venetoclax，但在该患者群体中，两种方案的CR率相似，并且两种方案之间没有正面比较。

正在进行的III期试验BRIGHT AML10109（NCT 03416179）将确定glasdegib疗法是否会产生更广泛的影响，因为它调查了7 + 3在新诊断的AML患者中使用或不使用glasdegib以及使用阿扎胞苷使用或不服用glasdegibs的非强化治疗。