克唑替尼耐药后的新选择——布加替尼

　　近年来，肺癌靶向治疗新药如预后春笋般出现，让肺癌的治疗效果不断提高。ALK是在非小细胞肺癌中发现的第2个治疗靶点，ALK突变型肺癌约占比3~5%，尤其在不吸烟的年轻腺癌患者中比较多见。

　　第一二代ALK肺癌靶向药

　　克唑替尼是由辉瑞公司研发的全球首个针对ALK突变型肺癌的靶向药，克唑替尼的出现，极大地改善了晚期ALK型肺癌的治疗。

　　克唑替尼是第一代ALK型肺癌靶向药，但是当肺癌对克唑替尼产生耐药性后，治疗又陷入困境。随后第二代ALK型肺癌靶向药出现，包括赛瑞替尼、阿来替尼和布加替尼。

　　2017年，布加替尼被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗对克唑替尼耐药的ALK型非小细胞肺癌。那么布加替尼的疗效怎么样呢?

　　2018年世界肺癌大会与权威医学期刊《新英格兰医学杂志》同时报道了针对布加替尼和克唑替尼疗效比较的III期临床研究，结果显示，布加替尼的疗效远胜克唑替尼。

　　布加替尼全面胜过克唑替尼

　　ALTA-II期研究中对于接受克唑替尼进展的NSCLC随机接受两种不同方案AP26113的治疗，每天90mg组：112人，包括脑转移患者81人;每天180mg组(每天90mg一周，再加量到180mg每天)：110人，包括脑转移患者74人。在其研究中可评估脑转移的患者仅59例，其中接受180mg治疗组肿瘤整体CR率4%，高于90mg组4倍，部分缓解率、中位PFS均略高于90mg组，一年生存率高达80%。

　　研究中患者在基线时具有可测量脑转移灶的患者，采用90mg至180mg递增治疗的方法，疗效更好。如上图在ALTA II研究中脑转移病灶(≥1cm)的客观缓解率在180mg组中高达67%(12例CNS治疗有效患者缓解时间长达16.6个月)，90mg组仅为50%(13例有效患者的CNS缓解时间约为9.4个月)。

使用布加替尼作为克唑替尼耐药后的治疗方案，尤其是应对脑转移的控制和治疗，具有明显的效果，采用推荐的90mg治疗一周后加量至180mg维持，其整体PFS时间较长，且对于脑部的疾病控制时间达到16.6个月，使用这一剂量递增的方案，不仅脑部效果较好，整体治疗的PFS也较长。

　　在不良反应发生率方面，尽管剂量递增用法组较90mg治疗组略有升高，但整体不良反应发生率不超过40%，严重的不良反应发生率并不多。总而言之，无论患者之前是否接受过克唑替尼的治疗，布加替尼能够达到很好的透脑效果，对脑转移肿瘤治疗效果较好。

　　总结，目前尽管缺乏样本量较大的、前瞻性的针对于ALK阳性脑转移患者的随机对照研究，但我们从目前FDA已经获批的几种ALK阳性药物的临床研究数据中所寻觅的线索，初步指示对于克唑替尼耐药后尤其是脑转移患者，应用艾乐替尼、布加替尼效果较为明确。