乐伐替尼针对耐药性的作用是什么?

　　乐伐替尼在克服耐药性方面的作用和对乐伐替尼耐药和复发的机制是肿瘤治疗面临的主要挑战之一。根据最近的研究结果，癌症干细胞与耐药性有关，是上皮-间充质转化(emt)过程中形成远处转移的主要因素。

　　在肿瘤生长中，组织浸润对癌症进展至关重要，大多数病人的死亡是由远处转移引起的。乐伐替尼在多重耐药环境中的作用已经在一项对患者来源的索拉非尼耐药性低分化甲状腺癌细胞的研究中得到了探索。乐伐替尼在克服耐药性方面的作用，在这项研究中，乐伐替尼与组蛋白脱乙酰酶抑制剂一起被证明通过干扰fgfr信号通路阻断了emt过程。

　　虽然有关emt调控的分子机制尚未完全阐明，但是已有的一些关于干细胞模型中emt的研究指出，p21和p53激活在emt的抑制中起着关键作用。50例患者来源的甲状腺癌细胞系中，乐伐替尼联合应用表现出协同抗癌活性，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。免疫印迹分析显示，和索拉非尼治疗组相比，p21和 p53水平升高，cyclin d1和cdk4水平降低。证据表明，乐伐替尼减少了连环蛋白的核定位,连环蛋白是一个主要因素参与了转移的发展过程中激活的癌症。

　　此外，与使用hnha和sorafenib处理的细胞相比，乐伐替尼在克服耐药性方面的作用，使用乐伐替尼处理的细胞中ki67增殖标志物的表达减少。在神经内分泌肿瘤(net)中，组织样本中的 ki67水平是分级和指导治疗的重要途径之一，因此乐伐替尼对这一生物标志物的作用是有趣的，可以转化为临床应用(预后和/或治疗)。此外，癌细胞也可能通过几种机制对抗血管生成药物产生耐药性。事实上，尽管有临床结果，特别是在肝癌和dtc中，大多数患者对乐伐替尼产生耐药性。

　　临床前研究强调了c-met、mek、pi3k-akt cascade56和mtor的作用，联合多种药物导致不同血管生成途径的同步抑制可能是克服或延缓耐药的策略。这个假说的临床解释之一是多靶点酪氨酸激酶的联合治疗，比如乐伐替尼和golvatinib的联合治疗。这种联系已经在最近的一些临床前研究中得到检验，证明是安全的，并且可以提高抗肿瘤的效果。