克唑替尼耐药的主要原因是什么?

　　ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的管理进展始于ALK抑制剂克唑替尼的开发，该药物在I期早期试验中显示出临床益处。III期PROFILE 1014试验在343名接受过ALK阳性NSCLC治疗的未接受过治疗的患者中将克唑替尼与标准的铂类化学疗法进行了比较。

　　克唑替尼治疗的患者的PFS的主要终点显着增加(化疗患者为10.9vs7.0个月，HR = 0.45; P <0.001)。ORR也显着更高(克唑替尼74%与化疗为45%(P <0.001)。此外，克唑替尼有更好的毒性。但是，所有用克唑替尼治疗的患者最终都会出现肿瘤进展。耐药机制包括继发突变的发生，ALK扩增，旁路途径如EGFR和IGFR的激活，表型变化如上皮间充质转化(EMT)的发展以及对中枢神经系统(CNS)的有限渗透。

　　据推测，使用克唑替尼治疗的患者中约有70%在中枢神经系统中有进展。第二代ALK抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼在克唑替尼预处理的患者中显示出令人印象深刻的RR。根据I期ASCEND I试验的结果，2014年FDA批准了色瑞替尼用于克唑替尼治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，2017年，FDA又批准了布加替尼治疗克唑替尼耐药或不耐受的ALK阳性NSCLC患者。