第三代ALK抑制剂劳拉替尼的耐药机制

　　劳拉替尼(Lorlatinib)是第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，在先前用第一代和第二代ALK抑制剂治疗的ALK重排肺癌患者中具有公认的疗效。除了ALK激酶结构域中的化合物突变外，其他驱动氯雷替尼耐药的耐药机制仍然未知。我们旨在表征ALK重排肺癌患者对洛莱替尼耐药的机制，并在这种情况下设计新的治疗策略。

　　在研究了相关5例对lorlatinib耐药的耐药机制。使用高通量下一代测序技术对纵向肿瘤活检进行了研究。建立了患者来源的模型以表征获得性耐药机制，并产生了Ba / F3细胞突变体以研究新型ALK化合物突变的作用。在体外和体内评估药物组合策略以克服洛来替尼耐药性。

　　鉴定了导致劳拉替尼耐药的多种生物学机制。上皮间质转化(EMT)介导了两种患者来源的细胞系的耐药性，并且容易受到SRC和ALK双重抑制。我们对L1196M / D1203N，F1174L / G1202R和C1156Y / G1269A患者中发生的三个ALK激酶结构域化合物突变进行了表征，对洛来替尼对ALK的抑制敏感性不同。我们确定了由NF2功能丧失突变引起的耐药性旁路机制，赋予对使用mTOR抑制剂治疗的敏感性。

　　这项研究表明，对劳拉替尼的耐药机制是多种多样和复杂的，需要新的治疗策略来根据疾病的进展调整治疗方案。